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INTRODUZIONE
Negli ultimi 50 anni abbiamo imparato
molto sui meccanismi molecolari coinvolti nel danno neurologico che si
verificano durante gli insulti del sistema nervoso centrale (SNC), come ictus,
traumi cranici (TBI), esposizione a sostanze neurotossiche, disordini
autoimmuni, infezioni e i principali disturbi neurodegenerativi. Stiamo
anche iniziando a comprendere i cambiamenti dinamici che si verificano nel
sistema nervoso centrale durante questi eventi patologici. I trattamenti
farmacologici diretti a ridurre questo danno, e specialmente quelli in grado di
promuovere la guarigione e la riparazione del cervello, sono piuttosto
pochi. Inoltre, alcuni dei trattamenti cardine, come l'uso di
glucocorticoidi sintetici, hanno dimostrato di essere abbastanza neurotossici,
specialmente per l'invecchiamento del cervello. [ 205 , 209 , 261]
In parallelo con la nostra conoscenza in
espansione riguardante i meccanismi molecolari della fisiopatologia
neurodegenerativa del SNC è stata la nostra comprensione dei meccanismi
molecolari di azione di un numero crescente di sostanze naturali ed estratti di
particolari piante ed erbe dimostrate per prevenire gran parte di questo danno
e promuovere la riparazione del SNC . In realtà, questa informazione ha
subito un'esplosione virtuale negli ultimi due decenni. [ 18 , 44 , 69 , 78 , 230] Sfortunatamente, questa conoscenza è molto meno conosciuta e apprezzata,
specialmente dal neurochirurgo e neurologo che pratica. Eppure molte di
queste sostanze naturali possono essere utilizzate per raggiungere gli
obiettivi desiderati da coloro che trattano questi disturbi e sono attualmente disponibili
come estratti altamente purificati.
Abbiamo aumentato la nostra comprensione
non solo di alcuni dei più noti nutraceutici, come le vitamine e i minerali di
base, per esempio, l'acido ascorbico, il tocoferolo, i carotenoidi, il
magnesio, lo zinco, il selenio e le vitamine B, ma anche di un gruppo unico di
sostanze chiamate polifenoli, che comprendono estratti di piante come
antocianidine, resveratrolo, calconi, flavonoli, flavoni e flavoni (chiamati
collettivamente flavonoidi). A differenza dei prodotti farmaceutici, nei
sistemi fisiologici questi composti naturali interagiscono sia sinergicamente
che additivamente in un modo che può influenzare la loro funzione benefica
finale - cioè, non agiscono come farmaci [ 4 , 84 , 176] Ciò è dovuto principalmente al fatto che operano attraverso diversi
recettori e meccanismi di segnalazione cellulare e influenzano le singole parti
della cellula in modi molto complessi.
Oltre 4000 composti di flavonoidi sono
stati isolati dalle piante, con più scoperti ogni anno [ 191 ] Inoltre è stato dimostrato che molti di questi composti subiscono
un estensivo metabolismo nell'intestino, nel fegato e nei tessuti regionali,
producendo un'ampia gamma di sostanze fisiologicamente attive prodotti
metabolici - molti dei quali hanno effetti benefici uguali o superiori a quelli
del composto progenitore. [ 230 ] Molti di questi composti hanno dimostrato di possedere un certo
numero di proprietà utili, tra cui anticancerogeno, antivirale,
antinfiammatorio, antibatterico, antimicotico, Effetti immunomodulatori,
antiossidanti e antieccitotossici [ 41 , 186 , 208 , 223 , 259 ]
I flavonoidi hanno tre proprietà molto
utili nella protezione del SNC: in primo luogo sono antiossidanti molto potenti
e versatili che neutralizzano le specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto,
molte delle quali non sono neutralizzate dalle solite vitamine antiossidanti,
come il radicale perossinitrito. [ 31 , 36 ] Il perossinitrito svolge un ruolo particolarmente distruttivo nei
disturbi neurodegenerativi. Sono anche potenti inibitori dei prodotti
distruttivi della perossidazione lipidica, come l'acroleina e il
4-idrossinonenale (4-HNE), che sono anche significativamente elevati nella
malattia di Alzheimer (AD), nella malattia di Parkinson (PD) e nella sclerosi
laterale amiotrofica (ASL). [ 278 ] In terzo luogo, molti sono potenti chelanti di ferro e / o rame e
altri metalli neurotossici. [ 167 ]
Anche la nostra comprensione dei modi per
migliorare la biodisponibilità delle sostanze è notevolmente
migliorata. Tale conoscenza è di importanza pratica; bassa
biodisponibilità è stata una delle pietre d'inciampo di fronte all'utilizzo
clinico di estratti di piante medicinali. Alcuni estratti vegetali hanno
effetti benefici notevoli se usati in colture cellulari. Tuttavia, se il
prodotto non viene assorbito in modo efficiente dall'intestino e distribuito ai
tessuti interessati, sarà di scarso uso clinico. Nondimeno, ora ci sono un
certo numero di modi per migliorare la biodisponibilità che non erano noti
dieci anni fa, come la microincapsulazione fosfolipidica e la nanoscalazione.
FISIOPATOLOGIA DELLA NEURODEGENERAZIONE
Vi sono prove convincenti che una
combinazione di sovraattivazione ed eccitotossicità proinfiammatorie è
fondamentale per il processo neurodegenerativo progressivo. [ 28 ] L'autore principale ha coniato il termine
"immunoeccitotossicità" per descrivere questa interazione
distruttiva. [ 27 ] Il punto centrale di questo processo patologico è l'attivazione
cronica del sistema immunitario innato del cervello, che coinvolge
principalmente le cellule microgliali e meno astrociti. Entrambe queste
cellule gliali, se attivate, possono rilasciare livelli neurodestruttivi di
citochine proinfiammatorie, chemochine, interferoni e diverse eccitotossine,
tra cui glutammato, aspartato e acido chinolinico (QUIN).
Un numero crescente di studi confermano
che le citochine proinfiammatorie e i recettori del tipo glutammato parlano in
modo tale da migliorare notevolmente la sensibilità del sistema del recettore
del glutammato. [ 44 , 71 ] Ciò ha cambiato il nostro modo di pensare riguardo
all'eccitotossicità, poiché ora sappiamo che l'eccitotossicità può verificarsi
anche con bassi livelli di glutammato extracellulare quando i recettori sono
iperattivi, come in presenza di infiammazione del SNC [ 128Mentre la patologia si sviluppa, il SNC diventa più vulnerabile a causa
della perdita di sistemi antiossidanti, come gli enzimi antiossidanti
(superossido dismutasi, catalasi, glutatione reduttasi e glutatione
perossidasi) e il glutatione cellulare. Gli alti livelli di glutammato
extracellulare, come accade durante la neurodegenerazione, riducono il glutatione
astrocitario, la principale fonte di glutatione neuronale, sopprimendo
l'antiporter di glutammato / cistina. [ 48 , 234 ] L'antiporter cistina / glutammato è sempre più riconosciuto come un
importante percorso eccitotossico alternativo nella sclerosi multipla
aumentando il rilascio di glutammato da macrofagi e microglia. [ 185 ] I livelli inferiori di glutatione sono stati descritti in AD, PD e
ASL. [ 8 ,212 , 216 ]
L'infiammazione aumenta la sensibilità
all'eccitotossicità attraverso una serie di meccanismi, inclusa la
sovraregolazione della glutaminasi (il glutammato astrocitario che produce
glutammina), il reclutamento della microglia, la stimolazione della migrazione
microgliale, l'inibizione del meccanismo del reuptake del glutammato
(eccitatori trasportatori dell'amminoacido [EAATs]), l'inibizione di enzimi di
rimozione del glutammato (glutammato deidrogenasi, glutammina sintetasi e
decarbossilasi dell'acido glutammico) e aumento del traffico di recettori del
glutammato, in particolare recettori AMPA. [ 37 , 134 , 272] Sia l'infiammazione che l'eccitotossicità migliorano notevolmente la
formazione di radicali liberi e la perossidazione lipidica delle strutture
delle membrane cellulari. Sembra che l'infiammazione del SNC produca
principalmente neurodestruzione aumentando l'eccitotossicità poiché gli studi
in cui i recettori del glutammato sono bloccati attenuano notevolmente la
lesione da citochine proinfiammatorie ai neuroni [ 172 ] Allo stesso modo, l'eccitotossicità innesca l'infiammazione del SNC
mediante l'attivazione della microglia.
Recenti studi hanno dimostrato che il
traffico di recettori del glutammato svolge un ruolo importante nella
neurodegenerazione progressiva associata sia a malattie spontanee che a
encefalopatia traumatica acuta e cronica (CTE). [ 28 ] I recettori del glutammato sono i tipi di recettori più abbondanti
e complessi CNS, che costituisce il 90% della neurotrasmissione nella
corteccia. La sensibilità al segnale del glutammato viene modulata
modificando la sensibilità del recettore del glutammato funzionale inserito
nella membrana sinaptica attraverso il traffico dei recettori [ 243 ].
Di grande interesse per il neurotrauma e i
disturbi neurodegenerativi sono i recettori del glutammato dell'acido
α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazoleproprionico (AMPA), che sono composti da
un numero di subunità. Normalmente, i recettori AMPA contengono una
subunità GluR2, che li rende impermeabili al calcio. [ 9 ] In alcune condizioni fisiologiche e un numero crescente di
condizioni patologiche, il reticolo endoplasmatico produce rapidamente speciali
GluR2 privi di recettori AMPA che sono permeabili al calcio, così come il caso
con i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) [ 163] Questi vengono trasportati alla membrana sinaptica e inseriti nel sito
del recettore attivo, rendendo la sinapsi significativamente più sensibile
all'attivazione eccitatoria. In determinate circostanze, questi speciali
recettori AMPA possono portare a neurodegenerazione progressiva per lunghi
periodi di tempo. Ad esempio, uno dei potenti fattori scatenanti per
GluR2, privo del traffico di recettori AMPA verso la membrana sinaptica, è la
presenza di elevati livelli di fattore di necrosi tumorale-a (TNF-α), che è un
indicatore dell'infiammazione del SNC [ 135 ] Inoltre, studi recenti hanno dimostrato concentrazioni più elevate
di recettori AMPA carenti di calcio, permeabili alla gluR2, insufficienza
cardiaca, ictus, convulsioni e disordini neurodegenerativi come SLA, PD e AD
[ 154 , 226 ].
L'immunoeccitotossicità è guidata
dall'attivazione cronica della microglia, risultante dall'interferenza con i
normali meccanismi di commutazione, che normalmente interrompono l'attivazione
della microglia, provocando così il rilascio patologico delle citochine e delle
eccitotossine proinfiammatorie. Un certo numero di stimoli può interferire
con la commutazione microgliale tra cui TBI, infezioni occulte, esposizione a
metalli neurotossici e pesticidi / erbicidi, malattie autoimmuni, alcuni
farmaci che provocano dipendenza, invecchiamento cerebrale e neurotossine
speciali come l'1-metil-4-fenil-1,2 , 3,6-tetraidropiridina (MPTP) e
6-idrossidopamina (6-OHDA). [ 151 , 189 , 213 , 231 ]
Poiché le cascate immunoeccitotossiche
generano alti livelli di radicali liberi e prodotti di perossidazione lipidica,
possono causare danni estesi a numerosi tessuti e componenti cellulari, inclusi
i microvasi, la barriera emato-encefalica (BBB), i mitocondri, i proteosomi, le
membrane cellulari, il nucleare e il mitocondrio DNA e il reticolo
endoplasmatico. Va inoltre notato che la soppressione della produzione di
energia neuronale, principalmente da una lesione mitocondriale, aumenta
notevolmente la sensibilità all'eccitotossicità da glutammato. Vi è una
crescente evidenza che la perdita di energia mitocondriale è un evento precoce
in molti disturbi neurodegenerativi. [ 11 , 115 , 228] Sia il glutammato che le citochine proinfiammatorie sopprimono la
produzione di energia mitocondriale e la migrazione mitocondriale lungo i
dendriti, essenziale per la funzione sinaptica. [ 177 , 220 ] Il processo continuo di interazioni positive di feedback tra
radicali liberi, prodotti perossidanti lipidici, citochine infiammatorie e
glutammato può ulteriormente attivare e reclutare la microglia, portando a uno
stato di neurodegenerazione progressiva cronica.
Nuove prove indicano che un gran numero di
prodotti naturali può ridurre la segnalazione patologica delle cellule e le
interruzioni metaboliche associate a una serie di disturbi neurologici.
STUDI UMANI: PROVE DI BENEFICIO NEL
COGNIZIONE UMANO
Il trattamento nutraceutico dei disturbi
neurologici umani è rimasto il figliastro rosso della medicina. Questo è
un peccato perché prove scientifiche convincenti suggeriscono che gli estratti
naturali sono potenti neuroprotettori e promotori della guarigione del SNC
[ 7 , 10 , 18 , 33 , 47] Pochi medici praticanti apprezzano l'ampia ricerca condotta su questi
estratti di piante. Molti dei meccanismi attraverso i quali i nutraceutici
promuovono la guarigione sono piuttosto complessi e, contrariamente ai farmaci,
non riguardano gli enzimi oi processi delle singole cellule. Piuttosto
molti interagiscono con componenti della membrana cellulare, recettori, sistemi
di segnalazione cellulare, enzimi mitocondriali, fisiologia del DNA e struttura
interna della cellula. Un certo numero di aziende commerciali ora produce
estratti vegetali che sono di altissima qualità e purezza e sono attentamente
standardizzati, la maggior parte dei quali si qualifica come di qualità
farmaceutica.
Esiste una relativa scarsità di studi
clinici che esaminano i benefici terapeutici dei composti naturali. Queste
prove sono ampiamente accettate come "standard d'oro" e come tali
influenzano notevolmente la pratica clinica. Tuttavia, a differenza degli
studi sugli animali in cui la dieta, le condizioni di vita e le esposizioni ad
altri fattori confondenti sono attentamente controllati, molti studi sulla
popolazione sono scarsamente controllati e dipendono da rapporti accurati e
conformità da parte di migliaia di partecipanti agli studi.
Se uno stava conducendo uno studio
sull'assunzione di vegetali e sul rischio di PD, uno studio negativo avrebbe un
grande impatto sulle raccomandazioni del medico. Tuttavia, molti di questi
studi non controllano per un numero di condizioni che altererebbe completamente
i risultati. Ad esempio, la maggior parte di questi studi non menziona
nemmeno il tipo vegetale, con molte "verdure" nutrienti poco
nutrienti o addirittura dannose incluse nello studio (cioè patatine fritte).
[ 55 , 196 , 239 ] Al contrario, c'è una differenza drammatica nei risultati quando
gli studi si limitano a valutare l'assunzione di verdure crocifere ad alta densità
di nutrienti. [ 126 ]
Va inoltre notato che la stragrande
maggioranza degli ortaggi è pesantemente contaminata da pesticidi / erbicidi e
fungicidi, molti dei quali sono noti per avere effetti neurotossici
significativi. Ad esempio, gli studi hanno dimostrato una forte
associazione tra l'assunzione del peptidico rotenone, il paraquat erbicida e il
fungicide maneb e il rischio PD. [ 252 ] Molti pesticidi / erbicidi stimolano l'attivazione microgliale con
un innesco di immunoeccitotossicità e molti sopprimono la funzione
mitocondriale. [ 66 ] Pertanto, i residui di pesticidi possono ridurre notevolmente gli
effetti benefici dei polipenoli, delle vitamine e dei minerali
vegetali. Nonostante questo, molti studi non controllano il lavaggio delle
verdure.
Nonostante le limitazioni di cui sopra,
esistono prove evidenti da studi clinici sull'uomo per la protezione della
flavonoide della cognizione, come esemplificato dal potenziale Personnes Agees
QUID (studio PAQUID), che ha coinvolto un totale di 1640 soggetti (di età pari
o superiore a 65 anni) che erano [ 136 ] Questi individui sono stati seguiti per un periodo di 10 anni e
sottoposti a una batteria di test cognitivi (Mini Mental Sate Exam, Benton's
Retention Test, e "Isaacs" test set) quattro volte durante il
follow-up. su. Lo studio è stato adeguato per età, sesso e livello di
istruzione, e un'attenta valutazione è stata fatta per l'assunzione di
flavonoidi. Quelli nei due quartili più alti dell'assunzione di flavonoidi
avevano una funzione cognitiva significativamente migliore e un'evoluzione
significativamente migliore delle prestazioni nel tempo.
Un certo numero di studi che utilizzano la
vitamina E in caso di PD o AD hanno riportato un beneficio modesto o modesto
con l'integrazione di vitamina E. [ 29 , 79 ] Tuttavia, la ragione di tale risultato potrebbe semplicemente
essere una scelta inadeguata della specifica forma di nutriente
utilizzata. Ad esempio, la maggior parte degli studi ha utilizzato
α-tocoferolo, sia come dl -a-tocoferolo che come d-α-tocoferolo, come supplemento scelto. Le dosi variano ampiamente, ma
nella maggior parte degli studi le dosi sono piuttosto piccole. La
vitamina E è composta da otto classi di composti: α-, β-, γ- e Δ-tocoferolo e
α-, β-, γ- e Δ-tocotrienolo. Fino a poco tempo fa, solo l'α-tocoferolo era
considerato di interesse. Studi più recenti hanno dimostrato che il
γ-tocoferolo e il suo metabolita, γ-CEHC (2,7,8-trimetil-2- (beta-carbossietil)
-6-idrossicristo), hanno effetti anti-infiammatori di gran lunga maggiori
rispetto al componente alfa. [ 109 ] Infatti, il γ-tocoferolo, ma non l'a-tocoferolo, ha ridotto
significativamente la sintesi proinfiammatoria della prostaglandina E2 (PGE2) e
la perossidazione lipidica e ha inibito la formazione del leucotriene B4 nei
ratti [ 109] Ha anche ridotto il rilascio di TNF-α e ossido nitrico. Il
γ-Tocoferolo ha anche ridotto la nitrazione delle proteine e l'ossidazione
dell'ascorbato nei ratti con infiammazione. [ 110 ]
Gli studi dimostrano anche che il
γ-tocoferolo è assorbito dalle cellule in modo molto più efficiente rispetto
all'α-tocoferolo, che è vitale per proteggere le membrane cellulari interne,
come le membrane mitocondriali ed endoplasmatiche. [ 35 , 140 ] Il γ-tocoferolo sembra anche essere un modulatore del PPAR, un
importante composto antinfiammatorio, rispetto all'α-tocoferolo. [ 35 ] Di grande importanza è la scoperta che l'integrazione con
γ-tocoferolo nell'uomo abbassa significativamente i livelli sierici di
γ-tocoferolo (media del 58%). [ 102 ]
Trascurati in prove umane sono i
tocotrienoli. Usando colture striatali di ratto esposte al perossido di
idrogeno, Osakada et al . trovando che a differenza del
tocoferolo, che non offriva protezione, i tocotrienoli (specialmente
l'α-tocotrienolo) erano altamente protettivi in questo modello di stress
ossidativo. [ 173 ] Un recente studio su animali, utilizzando un modello di ictus, ha
mostrato che α-tocotrienolo e γ- il tocoferolo ha ridotto significativamente le
dimensioni dell'infarto [ 164 ]. Non solo i tocotrienoli influenzano l'infiammazione, ma sembrano
proteggere profondamente anche dall'eccitotossicità. Usando i neuroni
corticali primari, Khanna et al . Scoprimmo
che l'a-tocotrienolo proteggeva in modo robusto i neuroni dalla morte
eccitotossica anche in concentrazioni nanomolari. [ 120] Il meccanismo di protezione sembra essere l'inibizione della 12-lipossigenasi
da parte dell'α-tocotrienolo, suggerendo che la neuroprotezione della vitamina
E si estende oltre i suoi effetti antiossidanti.
Alla luce di questi studi sugli animali, i
precedenti studi sull'uomo con α-tocoferolo dovrebbero essere riconsiderati e
ripetuti usando dosi più elevate di tocoferoli misti o classi di vitamina E
neuroprotettive note.
CURCUMINO, QUERCETINA E FLAVONOIDI
CORRELATI: EFFETTI SULLA SEGNALAZIONE CELLULARE E INFIAMMAZIONE
Vi è una crescente evidenza che la
neuroinfiammazione, specialmente se prolungata, svolge un ruolo importante in
una serie di disturbi del SNC, inclusi ictus, traumi cranici (traumi
concomitanti), disturbi autoimmuni al SNC, infezioni, esposizioni neurotossiche
ambientali e ipossia e ischemia. [ 5 , 119 , 211] Come affermato, è stato dimostrato che un certo numero di sostanze
naturali altera la funzione gliale in modi benefici e influisce sulla
segnalazione cellulare a valle che riduce le cascate neurodestruttive di
immunoeccitotossicità. Oltre alla vitamina C, ai carotenoidi, alla
vitamina E, allo zinco, al selenio e al magnesio, una serie di flavonoidi
vegetali hanno dimostrato capacità superiori non solo a ridurre l'infiammazione
ma anche a inibire la generazione di radicali liberi e perossidazione lipidica,
a ridurre i livelli di ossido nitrico, ad attenuare le infiammazioni produzione
di prostaglandine, riduzione dell'eccitotossicità e soppressione
dell'attivazione microgliale [ 24 , 58 , 129 , 227 , 239 , 245 , 268 ] In vivo, i flavonoidi sono meno potenti degli
antiossidanti di quelli in vitro . I loro effetti antiossidanti
sembrano agire attraverso la segnalazione cellulare piuttosto che attraverso lo
scavenging diretto. [ 216 ]
Una recente revisione della letteratura ha
identificato più di 1500 articoli che esaminano gli effetti della sola
curcumina. Gli autori hanno esaminato tutti questi abstracts e 300
articoli completi e hanno concluso che prove convincenti confermano che la
curcumina è un potente anti-infiammatorio, anti-cancerogeno, antiossidante e un
neuroprotectante generale. [ 23 ] Secondo le fonti recensite, nei modelli animali, per esempio, la
curcumina ha mostrato o un effetto curativo o preventivo su un numero di
malattie umane, come l'aterosclerosi, il cancro, il diabete, disturbi respiratori,
epatici, pancreatici, intestinali, oculari e neurologici. Si è inoltre
concluso che la curcumina aveva un margine di sicurezza molto elevato anche in
concentrazioni orali molto grandi [ 23 ].
La curcumina è un flavonoide estratto
dalla spezia, la curcuma, una pianta originaria dell'Asia. È nella
famiglia delle piante chiamata Zingiberaceae, un parente dello zenzero. Questo
estratto giallo brillante guadagnato l'attenzione basata sull'osservazione che
le popolazioni in India, che mangiano una dieta ricca di curcuma, ha subito un
4,4 volte più bassa incidenza di AD e tassi notevolmente più bassi di cancro al
colon rispetto a quelli mangiare una tipica dieta occidentale. [ 73 ] Il collegamento più ovvio era la sua capacità di ridurre
drasticamente l'infiammazione. Lo fa inibendo gli enzimi NF-κB, COX e
lipoossigenasi (LOX) e stimolando il fattore nucleare erythroid-2 (NrF2), tutti
legati all'infiammazione. [ 277 ]
Come molti estratti di piante complessi,
la curcumina contiene un numero di composti metabolicamente correlati, i
principali sono i curcuminoidi, la curcumina, la demetossicururcumina e la
bisemetossirourcumina. È un composto altamente lipofilo che è praticamente
insolubile in acqua, rendendo difficile l'assorbimento come polvere secca
dall'intestino, ma entra prontamente nel cervello dal plasma. [ 16 ] Uno dei suoi principali effetti benefici sul SNC è la sua capacità
downregulate NF-KB, che è un regolatore di un numero di prodotti genici che
controllano l'infiammazione (COX-2, IκB, TNF-α, ciclina D1, molecola di
adesione intercellulare-1 (ICAM-1), c-myc, cellula B linfoma-2 (bcl-2), matrice
metalloproteinasi-9 (MMP-9), iNOS, interleuchina-6 (IL-6) e interleuchina-8) IL-8).
[ 1 , 15 , 192 ]
L'infiammazione è anche determinata dal
metabolismo dell'acido arachidonico rilasciato dalla membrana cellulare dalla
fosfolipasi A2, che viene poi metabolizzato dagli enzimi COX e LOX nelle
prostaglandine infiammatorie (PGE2). L'eccitotossicità migliora l'attivazione
della COX-2 e la generazione di prostaglandine infiammatorie in ictus, TBI e
disturbi neurodegenerativi. [ 89 , 104 ] La curcumina e la quercetina (presenti nei tè, capperi, cipolle e
bacche) hanno dimostrato di ridurre la degradazione dell'acido arachidonico in
leucotrieni, prostaglandine e prostacicline inibendo gli enzimi COX e LOX e
sopprimendo l'attivazione inducibile dell'ossido nitrico sintasi (iNOS) e la
generazione di ossido nitrico. [ 10 , 144 , 276] A differenza di molti prodotti che inibiscono solo gli enzimi COX, la
curcumina inibisce direttamente anche l'enzima che sintetizza PGE2 (enzima PGE2
sintasi-1), la prostaglandina altamente infiammatoria. [ 178 ] (-) - Epigallocatechina gallato (EGCG) dal tè verde e dalla
curcumina hanno effetti anti-infiammatori e la curcumina può indurre la
generazione di glutatione cellulare, che è un importante sistema antiossidante
all'interno di tutte le cellule ed è significativamente ridotto nelle malattie
neurodegenerative e nei disordini infiammatori del SNC [ 158 , 195 ] Un altro modo in cui la curcumina sopprime l'infiammazione è stimolando
NrF2, una molecola di trascrizione nucleare che potenzia le difese
antiossidanti cellulari e riduce l'infiammazione.
In concentrazioni fisiologiche, è stato
dimostrato che la curcumina inibisce il bersaglio dei mammiferi della
rapamicina (mTOR), un fattore di segnalazione cellulare che, una volta
attivato, sopprime l'autofagia, un meccanismo essenziale di pulizia per le
cellule, che rimuove gli organelli danneggiati e le proteine misfoldate.
[ 21 ] L'autofagia è gravemente soppressa nelle malattie neurodegenerative
e può portare ad un accumulo di proteine danneggianti malformate. [ 51 ] Questo potrebbe essere il primo integratore che ha la capacità di
ripristinare questo processo vitale. A differenza della droga, la
rapamicina, che sopprime anche l'mTOR, la curcumina non sopprime
pericolosamente l'immunità.
Nuove prove dimostrano che il resveratrolo
(che si trova nel vino rosso, uva e bacche) ha anche una serie di importanti
effetti neuroprotettivi, tra cui soppressione della generazione di
prostaglandine infiammatorie, inibizione della nicotinammide adenina
dinucleotide fosfato ossidasi (NADPH ossidasi) e altri fattori neurotossici
microglial, attivazione del recettore-gambo attivato da proliferatore di perossisoma
(PPAR-γ), stimolazione della biogenesi mitocondriale, attivazione di
deacetilasi SIRT1, inibizione di NF-KB, stimolazione del NrF2 protettivo,
stimolazione della modulazione di energia legata all'AMP-attivata protein
chinasi (AMPK), e elevazione dei livelli di enzimi antiossidanti. [ 25 , 60 , 130 , 184 , 202 , 207 , 231]
Un'altra importante proprietà dei
polifenoli è la loro capacità di chelare metalli, specialmente metalli
neurotossici come ferro, alluminio e rame. Sia il ferro che il rame hanno
un ruolo importante nella neurodegenerazione, specialmente nell'AD e nel PD,
con entrambi gli ioni che innescano lo stress ossidativo quando trovati in
eccesso. [ 112 ] Baum e Ng hanno dimostrato che una concentrazione submicromolare di
curcumina può legare ferro e rame, quindi prevenire un importante meccanismo
per la produzione di ROS nelle malattie neurodegenerative, come AD e PD [ 17 ]. È noto che i livelli di ferro aumentano con l'invecchiamento
associato a disturbi neurodegenerativi [ 156 ].
Ulteriori studi dimostrano che la
curcumina, un altro flavonoide ferro-chelante, può chelare livelli tossici di
ferro senza interferire con le sue funzioni fisiologiche. [ 59 , 156 ] La curcumina e la quercetina non impediscono l'assorbimento del
ferro a livello intestinale, ma prevengono l'accumulo patologico nei tessuti
. Le catechine legheranno il ferro nell'intestino e ne impediranno
l'assorbimento, così come un certo numero di altri flavonoidi nelle piante
vegetali. [ 59 , 121 ] La quercetina, l'apigenina, la naringenina, il kaempferolo, la
miricetina, la bacaleina, la luteolina e la rutina hanno anche proprietà
chelanti del ferro [ 30 , 50 , 155 , 169 , 188 ]
Gli studi dimostrano anche che la
curcumina riduce l'iNOS del SNC, le citochine infiammatorie e la perossidazione
lipidica, che sono tutte centrali nella patologia neurodegenerativa innescata
dall'immunoeccitotossicità. [ 28 , 56 ] Ad esempio, Bala et al . ha scoperto
che la curcumina somministrata cronicamente riduce notevolmente i livelli
associati all'età nella perossidazione lipidica del cervello e nei depositi di
lipofuscina aumentando i livelli di sistemi antiossidanti protettivi e la
membrana Na + / K +ATPasi, un importante sistema energetico cellulare, nella corteccia
cerebrale, nell'ippocampo, nel cervelletto e midollo [ 10 ].
CURCUMIN E ALTRI POLIFENOLI: EFFETTO
SULL'AD E SUL PD
Evidenze convincenti suggeriscono che la
maggior parte delle malattie neurodegenerative sono fortemente legate a
un'infiammazione prolungata e senza fiamma all'interno di aree selezionate del
SNC e che questa infiammazione è anche legata all'eccitotossicità, un processo
indicato come immunoeccitotossicità. L'immunoeccitotossicità sembra avere
un ruolo importante nell'elaborazione anormale del precursore della
beta-proteina amiloide (AβPP) e nello sviluppo di grovigli neurofibrillari
(NFT). Per una revisione più approfondita della immunoeccitotossicità.
[ 28 ]
Diversi studi hanno dimostrato che la
curcumina, sia per le sue proprietà anti-infiammatorie e anti-ossidanti, sia
per gli effetti sulla segnalazione patologica cellulare, sopprime fortemente
l'elaborazione anomala dell'AβPP e la formazione della proteina tau
iperfosforilata, che è il principale costituente delle NFT. Ad esempio, in
uno studio in vivo che utilizza un
modello genetico di AD (topi Tg2576), Yang et al . ha chiaramente dimostrato che concentrazioni molto basse di
curcumina possono inibire l'aggregazione di Ap e a concentrazioni sempre più
elevate possono favorire lo smontaggio di aggregati amiloidi preformati.
[ 270Importante, hanno anche dimostrato che la curcumina ingerita attraversa in
modo efficiente il BBB. Rispetto al naprossene e all'ibuprofene, la
curcumina ha inibito l'aggregazione di p a una dose significativamente
inferiore. In uno studio di Ansari et al ., Il pretrattamento delle cellule primarie dell'ippocampo con
quercetina ha attenuato significativamente la citotossicità indotta
da 1-42 , l'ossidazione delle proteine, la perossidazione lipidica e la
conseguente apoptosi. [ 7 ]
Il nuovo modo di pensare nella ricerca di
AD è che l'elemento più tossico sono gli oligomeri di Aβ solubili piuttosto che
le fibrille mature. [ 131 ] Mentre la curcumina a concentrazioni molto basse può prevenire
efficientemente la formazione di oligomeri di Aβ neurotossici, l'obiettivo
nella maggior parte dei contesti clinici è un capovolgimento di placca amiloide
già esistente. Esperimenti che utilizzano modelli murini di AD, in cui gli
animali mostrano un accumulo di amiloide superiore rispetto a quello osservato
tipicamente nei casi umani di AD, hanno dimostrato che gli animali alimentati
con curcumina hanno dimostrato una significativa riduzione del carico di placca
nel loro ippocampo e nella loro corteccia. [ 270 ]
Allo stesso modo, Garcia-Alloza et al . ha dimostrato che l'alimentazione della curcumina a topi AD
transgenici (topi APPswe / PS1de9) per 7 giorni cancella o riduce la placca
esistente, come monitorata dall'immagine longitudinale. [ 74 ] Coerentemente con lo studio di Begum et al ., hanno trovato che la curcumina aveva un potente disaggregazione
effetti sulle placche amiloidi. [ 22 ] È importante sottolineare che il trattamento con curcumina ha anche
dimostrato un'inversione significativa dei cambiamenti strutturali nei dendriti
distrofici. Inoltre, Garcia-Alloza et al . ha mostrato che la curcumina dalla circolazione sanguigna
sistemica attraversava efficientemente il BBB e si legava avidamente ai
depositi di amiloide.
Come con AD, la curcumina svolge una serie
di ruoli benefici nella prevenzione e nel trattamento del PD. Analogamente
ad altri disturbi neurodegenerativi, la PD è in gran parte un disturbo
infiammatorio cronico con un importante contributo dall'eccitotossicità.
[ 237 ] La fonte di entrambi i mediatori e eccitotossine infiammatori sono
le cellule gliali - microglia e astrociti, con la microglia che è il principale
mediatore della immunoeccitotossicità cerebrale.
Uno dei primi eventi nel PD è una
soppressione della funzione mitocondriale all'interno dei neuroni della
substantia nigra, con l'inibizione del complesso I della catena di trasporto
degli elettroni che è centrale nel processo. [ 70 , 211 ] L'immunoeccitotossicità sopprime la funzione mitocondriale, in
parte innescando alti livelli di produzione di ossido nitrico, che combinandosi
con il superossido porta ad un accumulo del potente perossinitrito
radicale. Mythri et al . hanno dimostrato che la
curcumina impedisce danni perossinitrite ai mitocondri, impedendo così
l'inibizione del complesso. [ 175 ] La curcumina è stato anche dimostrato di proteggere dai danni
significativamente 6-OHDA alla substantia nigra, un modello PD utilizzato
frequentemente negli animali. [ 273] Inoltre, la curcumina inibisce la monoammina ossidasi-B (MAO-B) nelle
colture cellulari di astrociti. [ 165 ] Gli inibitori delle MAO-B proteggono contro la neurodegenerazione
ossidativa. Rajeswari ha dimostrato la neuroprotezione indotta da
curcumina in un altro modello animale PD. [ 195 ] Usando l'MPTP neurotossina, che causa un parkinsonismo ad
insorgenza rapida negli esseri umani, ha riscontrato una drastica riduzione
della deplezione del glutatione (GSH) e della perossidazione lipidica in e il
corpo striato negli animali data la curcumina al momento dell'esposizione
MPTP. È stato inoltre osservato un aumento dell'attività degli enzimi
antiossidanti, della superossido dismutasi e della catalasi in queste regioni
del cervello in risposta al trattamento con curcumina.
La curcumina sembra stimolare anche la
riparazione del cervello. Alcuni dei suoi effetti protettivi
sull'eccitotossicità possono essere secondari a un aumento del rilascio di
neurotrofine come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). [ 255 ] Inoltre, la somministrazione di curcumina a topi adulti ha
comportato un aumento significativo del numero di cellule appena generate nel
giro dentato dell'ippocampo. [ 124 ] Le ultime osservazioni suggeriscono che la curcumina è in grado di
stimolare la neurogenesi nell'ippocampo adulto. Studi utilizzando un
modello di TBI mite hanno mostrato che la curcumina drasticamente ridotto il
danno ossidativo e livelli normalizzati di fattori di riparazione del cervello
(brain derived neurotrophic factor [BDNF] e risposta elemento vincolante cAMP
(CREB) che sono stati modificati dal trauma. [ 265] La curcumina era anche protettiva contro il deterioramento cognitivo
causato dal TBI. [ 265 ]
In uno studio interessante, i ricercatori
hanno usato ratti Sprague-Dawley di sesso maschile di circa 2 anni, che sono
stati nutriti con una di quattro diete per 4 settimane, dopo di che metà degli
animali è stata esposta a una leggera lesione da percussione fluida. [ 215 ] curcumina più chow o chow animale normale da solo. Gli animali
di ciascun gruppo sono stati assegnati per essere esposti a un TBI o
no-TBI. Lo studio ha dimostrato che sia i controlli sham che gli animali
feriti hanno dimostrato un aumento significativo nella produzione di energia
ippocampale quando sono stati somministrati curcumina con il loro chow
(rispettivamente il 158 e il 130% nell'ippocampo degli animali sham e
TBI). Questi risultati suggeriscono che la curcumina attiva meccanismi che
agiscono per conservare i livelli di ATP nell'ippocampo sia nell'ippocampo
illeso che nel cervello ferito.
A causa dei loro forti effetti a
concentrazioni molto basse e di una facile accessibilità al cervello, la
curcumina e molti altri flavonoidi neuroprotettivi hanno molte promesse come
agenti per ridurre il rischio di malattie neurodegenerative, inclusa la
CTE. A differenza di molti dei farmaci utilizzati per il trattamento di
AD, la curcumina ha un record di sicurezza molto impressionante. Dosi
orali fino a 8000 mg / die sono state utilizzate in casi umani senza effetti
tossici. [ 49 ] Inoltre, la curcumina abbassa i livelli di colesterolo nel siero e
nei tessuti e può stimolare il meccanismo di protezione neuronale (elevazione
di heat shock protein [HSP]), sopprimere attivazione microgliale, ridurre il
rilascio di IL-1β dalla microglia, inibire il vasospasmo indotto da emorragia
subaracnoidea, ridurre il danno all'ictus, stimolare la neurogenesi nell'ippocampo
e agire come antidepressivo. [227 , 238 , 250 , 268 , 269 ]
A causa dell'assorbimento inefficiente
della polvere secca, vengono utilizzate una serie di nuove tecnologie per
migliorare l'assorbimento intestinale della curcumina, inclusa la miscelazione
con oli specifici, microincapsulazione con fosfolipidi e tecniche di
nanoscalazione. La curcumina può anche essere somministrata per via
endovenosa. [ 22 ]
ESTRATTI DI TÈ VERDI E BIANCHI E
PROTEZIONE DEL CERVELLO
Il tè verde e bianco contiene un numero di
composti, chiamati catechine, che hanno effetti benefici significativi sul
sistema nervoso centrale. Come la curcumina e molti altri flavonoidi,
l'estratto di tè verde è un potente anti-infiammatorio e
antiossidante; sopprime la sovra-reattività immunitaria; esso chela i
metalli e ha proprietà anticancerogene. [ 156 , 159 ] Il tè bianco è un tè raccolto più giovane e ha un livello più
elevato di catechine rispetto al tè verde.
I componenti principali del tè verde sono
EGCG, epicatechina gallato (ECG) ed epicatechina (EC). La stragrande
maggioranza della ricerca si è concentrata su EGCG ed è stata diretta contro i
suoi effetti anticancerogeni e le sue proprietà neuroprotettive. Una delle
reazioni patologiche comuni osservate in un certo numero di disturbi
neurologici è l'ipossia / ischemia intermittente. Studi recenti
suggeriscono che le demenze vascolari si stanno rapidamente diffondendo in
prevalenza con le demenze di tipo sporadico e che l'AD ha una considerevole
componente vascolare. [ 204 ]
I polifenoli del tè verde (GTP), in
particolare l'EGCG, riducono marcatamente la perdita di tessuto ipossico /
ischemico nei modelli di ictus ischemico e possono farlo in parte con
l'inibizione della caspasi 3. [ 100 , 262 ] L'ipossia severa porta ad una marcata sovraregolazione
dell'infiammazione e associati generazione di radicali liberi e lipidi di
membrana perossidazione. [ 29 , 267 ] ischemia / ipossia innesca infiammazione nel cervello dalla
sovraregolazione di COX-2 metabolismo dell'acido arachidonico in prostaglandina
altamente proinfiammatoria PGE2, che aumenta la permeabilità vascolare e
vasodilatazione. [ 141 ] Inoltre, l'ischemia / ipossia attiva un numero di geni nel cervello
associato all'infiammazione, portando all'attivazione microgliale in una
modalità neurodistruttiva. [79 , 206 ] L'ippocampo e la corteccia prefrontale sono particolarmente
sensibili agli eventi ipossici e ischemici e questo può portare a deficit
cognitivi significativi. [ 79 ] Biacaleina, quercetina, curcumina, luteolina, silimarina,
esperidina, resveratrolo e numerosi altri polifenoli può ridurre il danno da
ischemia / ipossia mediata regolando un numero di processi di segnalazione
cellulare e controllando l'attivazione genica. [ 39 , 76 , 77 , 101 , 143 ]
Burchhardt et al . ha dimostrato l'effetto protettivo dell'estratto di tè verde
utilizzando ratti Sprague-Dawley esposti a ipossia intermittente o all'aria
normale della stanza. [ 33 ] Gli animali esposti all'ipossia intermittente hanno dimostrato alti
livelli di perossidazione lipidica nella loro corteccia cerebrale. Quelli
nutriti con GTP hanno mostrato una riduzione del 33% dei livelli di
perossidazione lipidica. Il livello di PGE2 nell'area dell'ippocampo CA1
era significativamente elevato negli animali esposti a ipossia intermittente,
ma questo è stato drammaticamente attenuato negli animali alimentati con GTP
durante l'ipossia intermittente. Altri studi hanno dimostrato che il GTP
riduceva significativamente l'attivazione gliale associata a ipossia
intermittente. [ 79 ]
ESTRATTI DI TÈ VERDE E ANNUNCIO
Poiché l'AD, come il TBI, è ora
considerato una malattia infiammatoria cronica, i ricercatori hanno esaminato
l'effetto antinfiammatorio degli estratti di tè verde sulla fisiopatologia
dell'AD. Diversi studi hanno dimostrato che l'EGCG può alterare
l'elaborazione solubile del precursore della beta-proteina amiloide (sAPP)
modulando l'attività della proteina chinasi C. [ 138 , 139 ] Inoltre, l'EGCG può inibire le attività delle citochine
proinfiammatorie, probabilmente inibendo le cascate di segnalazione delle
cellule infiammatorie mediato dall'attivazione della proteina-1 (AP-1) e del
fattore nucleare kappa B (NF-κB). [ 2 , 85 ] L'EGCG riduce anche l'espressione di TNF-α, una citochina che
svolge un ruolo significativo in un certo numero di disturbi neurodegenerativi
e trauma cerebrale. [ 185 ]
Utilizzando un estratto puro al 94% di
EGCG, Rezai-Zedheh et al . ha scoperto che i neuroni di
un modello murino di AD (TgAPPsw) esposti all'estratto passavano dalla via
metabolica dell'amiloidogenico durante il processo di AβPP all'elaborazione non
ayidoidogenica dell'α-secretasi, che riduceva significativamente la produzione
di Ap e livelli di protezione cerebrale marcatamente aumentati di sAPP-α.
[ 1 , 200 ] I topi trattati mostravano placche di Aβ 1-40,42 e
beta-amiloidi diminuite nel loro cervello. Lo studio ha anche
dimostrato che gli effetti benefici dell'EGCG sull'elaborazione di APP non
erano periferici, ma piuttosto un effetto centrale del SNC. Gli effetti
erano entrambi dipendenti dal tempo e dalla dose. L'EGCG ha ridotto sia
Aβ 1-40,42 solubile (rispettivamente del 54 e 44%) e Aβ insolubile1-40,42 (del 47 e del 38%,
rispettivamente). Inoltre, è stato osservato un aumento del 40% della
scissione di α-secretasi nei neuroni trattati con EGCG ed era inversamente
associato ai livelli totali di Ap. A 14 mesi di età, i depositi di Aβ nei
topi erano significativamente ridotti (dal 47 al 54% e 35% e 46%,
rispettivamente), nelle regioni del cervello ippocampale e
corticale. L'EGCG non sopprimeva la β-secretasi, ma piuttosto l'effetto
era principalmente secondario alla stimolazione dell'α-secretasi. È
interessante notare che hanno scoperto che la gallocatechina e la catechina, da
sole o in combinazione, riducono notevolmente la capacità dell'EGCG di inibire
l'accumulo di Aβ nel cervello. Hanno concluso che la capacità del solo
EGCG purificato di ridurre l'elaborazione patologica di APP era molto maggiore
di quella dell'intero estratto di tè verde.
Va sottolineato che il SAPP prodotto da
α-secretasi è neuroprotettivo, con effetti sia neurotrofici che sinaptotropici.
[ 61 ] Nel caso del neurotrauma, così come della malattia
neurodegenerativa spontanea, l'elaborazione dell'APP viene deviata in modo da
ridurre la SAPP del cervello protettivo [ 196 ]
Come la curcumina, l'estratto di tè verde
e l'EGCG sono potenti agenti chelanti per ferro e rame [ 111 ] Sia le catechine del tè verde che la curcumina si legano e
neutralizzano un numero di metalli neurotossici, alcuni fortemente associati
sia all'AD che al PD [ 113 , 125 ] In Infatti, EGCG ha una maggiore capacità di legare il ferro
rispetto a dexferrioxamina. [ 200 ] Ciò rende EGCG di grande valore nella modulazione dell'accumulo di
ferro in eccesso, che si verifica in una serie di disturbi neurologici, come
ictus, TBI, AD, PD e ALS. L'accumulo di ferro ridotto innesca la
generazione di radicali liberi distruttivi e prodotti perossidanti
lipidici. Le catechine del tè verde riducono il danno da perossidazione
dei radicali liberi e dei lipidi sia direttamente che indirettamente, legando
il ferro libero nei tessuti cerebrali.
Nel PD, vi è un accumulo anormale di ferro
nella pars compacta della substantia nella circostante microglia attivata e in
associazione con la neuromelanina. [ 114 ] I corpi di Lewy, il segno patologico del PD, sono composti da
lipidi ossidati, ferro redox-attivo e aggregato a -synuclein. Il ferro
converte anche la α-sinucleina inerte in aggregati tossici. È anche
interessante notare che l'MPTP e la PD indotta da 6-OHDA nei roditori e nei
primati dipendono dal ferro. [ 139 ] L'EGCG ha dimostrato di prevenire l'induzione MPTP della PD nei modelli
animali. L'EGCG ha anche aumentato gli enzimi antiossidanti del cervello -
catalasi e superossido dismutasi [ 202] In sostanza, il ferro sembra giocare un ruolo importante nella patogenesi
della PD e di altri disturbi neurodegenerativi, e naturalmente i chelanti del
ferro, come le catechine del tè e la curcumina, così come molti altri
polifenoli possono giocare un ruolo importante nella prevenzione di queste
malattie . Sia la curcumina che l'EGCG entrano prontamente nel cervello
dal flusso sanguigno [ 22 ].
Altri studi hanno dimostrato che sia il tè
verde che l'EGCG possono attenuare la PD indotta da MPTP e sembra che ciò
avvenga attraverso la soppressione della neuronossido di nitrico sintetasi
(nNOS) all'interno della sostanza nera. [ 52 ] Esiste un legame tra ferro e ossido nitrico neuronale upregulation
della sintetasi. [ 114 ] Questi effetti benefici del tè verde e dell'EGCG sono ottenibili
bevendo tè e estratti orali. Studi sulla popolazione mostrano che i
bevitori di tè verde hanno tassi più bassi di PD [ 112 ] Poiché il tè verde e bianco può essere consumato più volte al
giorno per tutta la vita, offrono un modo eccellente per ridurre la
neurodegenerazione a lungo termine.
I vari componenti del tè verde variano
nella loro capacità protettiva contro bersagli specifici. Guo et al . ha definito la capacità dei vari componenti di proteggere
questi obiettivi specifici. [ 82 ] Hanno testato EGCG, ECG ed EC e hanno confrontato la loro
efficacia. La massima protezione complessiva in termini di stabilità del
composto e della sua forza era nell'ordine di EGCG> ECG> CE.
OMEGA-3 ACIDI GRASSI E PROTEZIONE DEL
CNS
Un numero considerevole di studi ha
dimostrato che gli acidi grassi omega-3 (oli N-3 secondo la nuova nomenclatura)
possiedono un certo numero di proprietà neuroprotettive [ 64 , 122 , 124 ]. Vi è una forte evidenza che l'acido docosaesaenoico (DHA) è il la
maggior parte dei componenti neuroprotettivi degli oli N-3 e costituisce
l'acido grasso più abbondante nelle membrane neurali, in particolare le
sinapsi. Inoltre, alcuni studi sulla popolazione mostrano almeno alcuni
effetti positivi aderendo alla dieta mediterranea ad alto contenuto di oli
omega-3, in termini di riduzione del rischio di AD, perdita di memoria
correlata all'età e altre difficoltà cognitive. [ 67 ]
Di particolare interesse è l'impatto degli
oli DHA sulla funzione cognitiva. Livelli più bassi di DHA sono stati
trovati nel cervello dei pazienti con AD e in quelli con minor grado di
compromissione cognitiva. [ 57] In un futuro studio di Framingham Heart, 899 uomini e donne di età media
di 76 anni e privi di demenza al basale sono stati seguiti per una media di 9,1
anni e valutati per lo sviluppo della demenza. [ 210 ] Il contenuto di plasma fosfotidilcolina-DHA (PC-DHA) è stato
misurato e si è riscontrato che i soggetti nel quarto superiore dei livelli di
PC-DHA avevano un 47 % di riduzione del rischio di sviluppare l'AD. In uno
studio su 815 soggetti non deboli (di età compresa tra 65 e 94 anni) seguiti per
2,3 anni, Morris et al. ha scoperto che coloro che
consumavano pesce almeno una volta alla settimana avevano un rischio inferiore
del 60% di sviluppare l'AD [ 173 ]. È interessante notare che la riduzione del rischio era correlata
all'assunzione totale di N-3 e all'assunzione di DHA ma non all'assunzione di
acido eicosapentaenoico (EPA) .
La supplementazione di DHA è anche
supportata da una serie di studi sui modelli animali AD e nella coltura
cellulare. Ad esempio, Menard et al . ha
dimostrato che il trattamento delle fettine cerebrali con DHA (ma non EPA) ha
un'eccitotossicità marcatamente ridotta innescata da recettori del glutammato
tipo AMPA nella regione CA1 dell'ippocampo. [ 166 ] Le ricerche più recenti suggeriscono che il traffico anormale di
recettori AMPA permeabili al calcio è fortemente legato [ 9 , 226 ] Anche di importanza critica è la scoperta che la carenza di acidi
grassi omega-3 nei ratti aumenta il rilascio di citochine proinfiammatorie IL-6
e TNF-α e aumenta la proteina C-reattiva. [ 151] In questo studio hanno anche trovato un metabolismo della serotonina
significativamente maggiore nella corteccia frontale, nell'ipotalamo e nello
striato ventrale, che, in presenza di infiammazione cerebrale, sposta il
metabolismo del triptofano verso la generazione di QUIN. QUIN, un'eccitotossina,
è un potente induttore della iperfosforilazione del tau, un processo critico
nella NFT. [ 193 ]
Le carenze di DHA aumentano l'elaborazione
anomala di APP, portando a depositi di amiloide nel cervello. Viceversa,
la supplementazione con DHA aumenta la secrezione di SAPP, che inibisce
l'apoptosi e protegge la sinapsi, come discusso sopra. [ 63 ] Il DHA somministrato prima della lesione riduce anche il danno
assonale nei ratti sottoposti a TBI. [ 167 ] Ciò avrebbe applicazioni nella prevenzione CTE e possibilmente
migliorando la sindrome postconcussionale. La somministrazione dietetica
di DHA protegge e riduce la compromissione nell'apprendimento risultante
dall'infusione di Aβ 1-40 in un modello di ratto AD [ 85 ] Oksman et al.. hanno dimostrato una significativa
riduzione dei livelli di Aβ e della microglia attivata nell'ippocampo del
modello di topo transgenico APPswe / PS1dE9 di AD quando il DHA è stato
somministrato per 3-4 mesi. [ 177 ] Allo stesso modo, DHA ha anche dimostrato di sopprimere
l'attivazione microgliale in ischemia lesioni e aumentare i livelli del fattore
antiapoptotico Bcl-2. [ 131 ]
Un recente studio di Quinn et al . non è riuscito a trovare un beneficio dalla supplementazione
di DHA nell'AD lieve e moderata, o almeno così è stato riportato sulla stampa
laica. Questo è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco,
controllato con placebo, che ha coinvolto 51 centri, in cui a 295 partecipanti
sono stati somministrati 2 g / die di DHA ( N = 171) o un placebo ( N = 124). [ 192 ] I partecipanti allo studio sono stati seguiti per 18 mesi. Le
misure di outcome includevano due scale di valutazione standardizzate e misure
di risonanza magnetica progressiva atrofia. Non c'era alcuna differenza
statistica nel tasso di declino della misura cognitiva o funzionale con la
supplementazione di DHA versus placebo.
Uno dei principali difetti in questo
studio era l'uso di DHA come si testerebbe un farmaco, cioè usato da
solo. In condizioni di intensa specie reattiva di ossigeno / azoto
reattivo (ROS / RNS) e perossidazione lipidica, come visto nell'AD, ci si
aspetterebbe un grado severo di deplezione e deossidazione del DHA preesistente. In
condizioni meno gravi, il DHA, quando ossidato, viene convertito in diversi
potenti metaboliti antiossidanti / antinfiammatori, come la neuroprotezione D1.
[ 18 , 149 ] Tuttavia, questo sistema può essere sopraffatto senza la presenza
di livelli elevati di altri componenti del rete antiossidante. È anche
noto che l'inserimento della membrana neurale del DHA è un processo molto
lento, che richiede molti mesi o forse anche anni per essere realizzato. [ 239] Poiché i livelli di DHA sono gravemente depressi nelle membrane
sinaptiche dei pazienti con AD, potrebbe essere necessario molto più tempo per
raggiungere livelli adeguati di riparazione funzionale sinaptica rispetto a
quelli consentiti in questo studio. Un'altra possibilità è che potrebbero
esserci anomalie nell'incorporazione del DHA nelle membrane sinaptiche in
AD. Ci sono anche problemi nell'analisi degli studi multicentrici che
potrebbero spiegare il loro fallimento nel trovare un beneficio. L'uso di
una miscela di antiossidanti e di un periodo di tempo più lungo può produrre
risultati diversi da quelli osservati in questo studio.
RESVERATROL E Aβ CLEARANCE NEI MODELLI
AD
Oltre alla curcumina, la quercetina e il
DHA, un altro polifenolo - resveratrolo - è associato alla clearance dell'Aβ
dal cervello AD e dai neuroni dei sistemi del modello AD. L'interesse per
questo composto si basava sulle osservazioni che il consumo moderato di vino
riduceva significativamente il rischio di AD [ 146 , 148 , 237 ] Marambaud et al . ha utilizzato diverse linee
cellulari di cellule AD (cellule HEK293 trapiantate con cellule umane APP695 e
N2a trasfettate con cDNA mutanti umani APP695 svedesi) e ha misurato l'effetto
di tre potenti polifenoli da uva - quercetina, catechine e resveratrolo -
sull'elaborazione dell'AβPP. [ 152 ] i risultati hanno mostrato che il resveratrolo, ma non la
quercetina o le catechine, riducono marcatamente l'Aβ secreto totale (incluso
Aβ1-40 e Aβ 1- ). Il trattamento con resveratrolo ha anche ridotto i livelli
totali di Aβ intracellulare. È interessante notare che l'effetto non è
stato immediato, ma è apparso dopo 24 ore di incubazione e gradualmente
aumentato dopo 48-72 ore di incubazione. Il meccanismo d'azione non era attraverso
l'inibizione dell'elaborazione di APP, cioè l'abbassamento della produzione di
Aβ, ma piuttosto attraverso la modulazione selettiva della degradazione del
proteosoma dell'Aβ patologico. È interessante notare che l'attività
proteosomiale è notevolmente ridotta nei cervelli AD. [ 115 , 147 ] L'aβ stessa può inibire l'attività proteosomale. [ 81 ] Infine, il resveratrolo ha ridotto la perossidazione lipidica
indotta da 6-OHDA, la proteina carbonile e la produzione di prostaglandine
infiammatorie in un modello di ratto di PD. [ 117] Il resveratrolo ha anche uno status di antiossidante sovraregolato
(glutatione reduttasi, glutatione perossidasi, catalasi e superossido
dismutasi) nel cervello degli animali.
SOPPRESSIONE DI ATTIVAZIONE MICROGLIA DA
PARTE DI NUTRACEUTICI
L'elemento centrale del processo
immunoeccitotossico è l'attivazione della microglia. Quando attivati
patologicamente, la microglia secernono grandi quantità di citochine
proinfiammatorie, interferoni, chemochine e tre eccitotossine - glutammato,
aspartato e QUIN. [ 27 ] Vi sono forti prove che la neurodegenerazione cronica può
verificarsi quando la microglia attivata o innescata non può subire una normale
commutazione al fenotipo quiescente (ramificato), che normalmente si verifica
dopo l'attivazione patologica. Il passaggio della microglia è controllato
da un numero di molecole come i fractalkine e il CD200. [ 180 , 231] Le anormalità in queste molecole di commutazione sono state osservate nei
disturbi neurodegenerativi. Mentre alcuni degli antibiotici tetracicline,
come la minociclina e la doxiciclina, possono sopprimere l'attivazione della
microglia, possono avere effetti collaterali significativi con l'uso a lungo
termine. [ 98 , 106 ]
Molti nutraceutici possono alterare gli
stati di attivazione della microglia e ridurre il rilascio di molecole
neurotossiche. Ad esempio, la curcumina può ridurre l'attivazione
microgliale neurodestruttiva, ridurre la produzione di ROS / RNS e prodotti
perossidazione lipidica e prevenire aumenti innescati da infiammazione nel
glutammato cerebrale. [ 67 , 102 ] La curcumina può anche inibire il rilascio di citochine infiammatorie
dalla microglia, un importante processo nella patologia neurodegenerativa.
[ 110 ] È importante sottolineare che la curcumina può influenzare il
passaggio della microglia da un fenotipo neurodestruttivo a un fenotipo
neuroprotettivo. Lin et al . ha trovato
la soppressione generale dell'attivazione microgliale da parte della curcumina
in un modello murino AD, eccetto quelli vicino alla placca [ 143] Questi risultati suggeriscono la fagocitosi stimolata dalla curcumina da
parte della microglia, che potrebbe aiutare nella clearance della
placca. Coerentemente con questo, Zhang et al . hanno dimostrato che i macrofagi dei pazienti con AD hanno
dimostrato una fagocitosi difettosa in presenza di Aβ e che questo difetto era
significativamente migliorato dal trattamento con la curcumina. [ 270 ]
L'EGCG della catetina di tè verde inibisce
potentemente l'attivazione microgliale indotta dal lipopolisaccaride (LPS),
riduce il TNF-α e diminuisce l'iNOS, ognuno dei quali gioca un ruolo critico
nell'immunoeccitotossicità. [ 27 ] Nel fare ciò, l'EGCG protegge i neuroni dopaminergici
dall'infortunio Modelli animali PD. [ 140 ]
Un certo numero di composti sopprimono la
produzione e il rilascio di ossido nitrico mediante microglia attivata, tra cui
naringenina, silimarina, chirsina, apigenina, estratto di mirtillo, butirrato e
baicaleina. [ 101, 124 , 198 , 251 , 258 ] In generale, la dose necessaria per raggiungere questi effetti
benefici rientrano negli obiettivi dietetici raggiungibili o utilizzando estratti
commerciali disponibili. Silimarina ha dimostrato di sopprimere
l'attivazione della microglia a basse concentrazioni. [ 100 ] Di notevole interesse è la scoperta che luteolina, un flavonoide
trovato in alti livelli di sedano e prezzemolo, favorisce la conversione della
microglia attivata allo stato di riposo (ramificate). [ 61] Questo è importante se si considera che i difetti di commutazione
microgliali possono essere alla base della patologia di un certo numero di
disturbi neurodegenerativi. La luteolina inibisce anche la produzione di
IL-6 nella microglia attivata da LPS e riduce significativamente l'attivazione
microgliale, la morte neuronale e l'infiammazione in un modello murino di
infiammazione ippocampale e modello di PD [ 46 , 104 , 105 ].
Usando topi anziani stressati con
l'attivatore immunitario LPS, Jang et al . gli animali
a cui era stata somministrata la luteolina avevano una maggiore memoria di
lavoro spaziale mentre gli animali di controllo mostravano deficit nella loro
memoria di lavoro [ 104 ]. L'effetto benefico era attribuito alla soppressione microgliale e
alla concomitante soppressione dell'infiammazione ippocampale. Sia
l'apigenina che la luteolina sopprimono, dose-dipendente, l'attivazione
microgliale indotta da interferone-γ (IFN-γ) - un meccanismo patologico
comunemente visto nella neurodegenerazione, specialmente con l'esposizione ai
pesticidi. [ 199 ] A differenza di molti altri flavonoidi, questi effetti non erano
correlati alla soppressione di NF-KB, ma piuttosto di soppressione AP-1, JNK e
STAT1, che sono anche coinvolti nell'attivazione microgliale della
neurodegenerazione. [ 105, 198 ] Il butirrato acidi grassi a catena corta anche sopprime selettivamente
attivazione INF-γ della microglia. [ 186 ] Allo stesso modo, l'acido ferulico riduce attivazione IFN-γ della
microglia in un modello murino di Ap dell'ippocampo stimolazione della
microglia. [ 172 ] IFN-γ si pensa che sia coinvolto nell'innesco microgliale associato
all'invecchiamento. [ 139 ]
La Wogonin, un componente della pianta
della Scutellaria baicalensis Georgi, ha inibito
potentemente la migrazione microgliale verso i monociti chemocitici
chemoattrattanti proteina-1 nelle concentrazioni nanomolari, che erano
insufficienti a sopprimere significativamente la produzione di citochine o
chemochine. [ 189 ] Questo risultato è di importanza clinica significativa come
monociti (macrofagi) migrazione nel sistema nervoso centrale è pensato per
essere una delle principali fonti di fenotipo microgliale distruttivo durante
la neurodegenerazione. La N- acetil- l -cisteina ha avuto un effetto simile
[ 182 ] Biacaleina, anch'essa proveniente da S. baicalensis Georgi, ha inibito la generazione di NO microgliale da parte di iNOS.
[ 45 ]
Amentoflavone, un componente del Ginkgo biloba , non solo inibisce l'attivazione della microglia, ma sopprime anche
l'attivazione della caspasi 3, l'eccitotossicità e l'attivazione microgliale di
iNOS e ciclossigenasi-2 (COX-2), entrambi mediatori dell'infiammazione. [ 213 ] L'estratto di mirtillo sopprime l'attivazione microgliale e
l'attivazione associata di COX-2 e iNOS. [ 132 ]
RESTAURO ENERGETICO MITOCONDRIALE
Vi sono prove convincenti che uno dei
primi cambiamenti in un certo numero di malattie neurodegenerative è una
progressiva attenuazione della funzione mitocondriale. [ 69 ] Ciò non è visto solo nel cervello ma anche nei tessuti periferici. L'eziologia
della disfunzione mitocondriale è attualmente sconosciuta anche se, come nel
caso della PD, l'esposizione a tossine mitocondriali note, come MPTP e
rotenone, appare plausibile. Le anormalità nella fissione mitocondriale e
nella fusione sono osservate nel corso di queste malattie [ 42 ] L'immunoeccitotocita 'è associata sia alla disfunzione mitocondriale
secondaria al danno dei radicali liberi sia all'interferenza con la migrazione
mitocondriale lungo dendriti e assoni.
Oltre alla generazione diretta di radicali
liberi associati alla disfunzione mitocondriale, vi è un drammatico aumento
della sensibilità alle eccitotossine. Pertanto, anche i livelli
fisiologici di glutammato extraneuronale possono diventare neurotossici in
condizioni di bassa energia [ 19] Molti studi precedenti hanno respinto l'eccitotossicità come meccanismo
principale basato sull'assenza di aumenti estremi nei livelli di glutammato
extracellulare. Tuttavia, bisogna tenere presente che i recettori del
glutammato possono modificare la sensibilità in una serie di condizioni, come
la produzione di energia compromessa, in modo che l'eccitotossicità possa
verificarsi a concentrazioni molto più basse di glutammato e altre
eccitotossine. Coerentemente con questa interpretazione, numerosi studi
hanno dimostrato che la stimolazione della funzione mitocondriale riduce la
sensibilità cerebrale all'eccitotossicità, non solo riducendo la produzione di
radicali liberi e la perossidazione lipidica, ma anche migliorando la
regolazione mitocondriale dei livelli di calcio citoplasmatici.
Esistono diversi modi per stimolare la
funzione mitocondriale. Molto è stato appreso utilizzando coenzimi
metabolici / vitamina metabolici e substrati energetici nel trattamento dei
disturbi mitocondriali. In studi su animali e alcuni studi sull'uomo,
ascorbato, vitamina K, tiamina, riboflavina-5 fosfato, piridossale-5 fosfato,
magnesio, acetil l -carnitina, acido R -a-lipoico,
niacinamide (nicotinamide), curcumina, piruvato e quercetina hanno migliorata
funzione mitocondriale e ridotta eccitotossicità [ 243 , 244 ]
La nicotinamide, in particolare, è una
delle principali fonti di nicotinammide adenina dinucleotide (NAD), e le
elevazioni nel NAD sono state attribuite alla sua capacità di proteggere il
cervello contro ischemia, trauma ed eccitotossicità. [ 144 ] La nicotinammide svolge un ruolo importante nella glicolisi e
fosforilazione ossidativa mediante conversione di gliceraldeides-3-fosfato in
piruvato, che è il punto di ingresso nel ciclo di Krebs. Usando un modello
di lesione cerebrale cerebrale in ratti Sprague-Dawley, Hoane et al . testato 50 mg / kg di nicotinammide somministrati per via
intraperitoneale a 15 minuti, 4 ore o 8 ore, seguiti da cinque ripetitori a 50
mg / kg ogni 24 ore dopo l'impatto e riscontrato che il trattamento riduceva
significativamente i disturbi comportamentali e ha portato a un rapido
miglioramento e recupero funzionale [ 93] In particolare, Hoane et al . ha
dimostrato che gli effetti benefici sui compiti sensomotori si sono verificati
anche se il trattamento è iniziato fino a 4 o 8 ore dopo la lesione. Al
contrario, i miglioramenti nella memoria di lavoro e nelle attività di memoria
di riferimento sono stati osservati solo se il trattamento è iniziato a 15
minuti e 4 ore dopo la lesione. L'analisi delle lesioni ha dimostrato che
il trattamento con nicotinamide a 15 minuti e 4 ore ha prevenuto drammaticamente
la perdita di tessuto cerebrale. La protezione, tuttavia, non è stata
osservata nei trattamenti iniziati 8 ore dopo l'infortunio.
È noto che una grave lesione cerebrale è
associata ad un drammatico e rapido aumento dell'attività della poli (ADP-ribosio)
polimerasi (PARP), che porta a grave deplezione del NAD neuronale. [ 33 ] La nicotinamide ripristina i livelli di energia neuronale elevando
il NAD [ 39 ] Gli studi sugli animali dimostrano che l'integrazione di
nicotinamide riduce la morte neuronale e l'edema cerebrale e attenua la
disgregazione del BBB nel TBI. [ 90 , 91 ] Importante è anche la scoperta che la nicotinamide riduce la
proliferazione gliale nelle lesioni cerebrali. [ 94 - 96 ]
È noto che il danno assonale precede la
perdita neuronale nella maggior parte delle malattie neurodegenerative, come
l'AD e le neuropatie periferiche. [ 219 , 249 ] Un recente studio di Wang et al . ha scoperto che nella topi degenerazione di Wallerian i topi
rallentano notevolmente i livelli di NAD e che la nicotinamide può ritardare
l'inizio della degenerazione assonale associata alla deplezione del NAD.
[ 249 ] È interessante notare che la protezione non era correlata agli
effetti della nicotinamide su SIRT1, ma piuttosto all'energia
generazione. Ciò è stato confermato dalla constatazione che il piruvato
proteggeva anche gli assoni dalla degenerazione [ 249 ].
La questione del contributo di SIRT1 alla
neuroprotezione è complessa, dato che la stimolazione SIRT1 mediante
resveratrolo e l'inibizione SIRT1 da parte della nicotinamide proteggono il
cervello dal danno ischemico in un modello di ictus. Liu et al . esaminò questa domanda e scoprì che con l'eccitotossicità
indotta da ischemia, l'attività della deacetilasi SIRT1 diminuiva
significativamente e i livelli di PARP aumentavano allo stesso tempo in
risposta al danno del DNA da parte dei radicali liberi. [ 144 ] Sia SIRT1 che PARP richiedono grandi quantità di energia e quindi
consumano neuronali NAD, portando così alla morte neuronale. La
supplementazione di nicotinamide non ha modificato i livelli di proteina SIRT1,
ma ha protetto i neuroni dall'esaurimento di energia indotta
dall'eccitotossicità riducendo l'attività di deacetilasi SIRT1 e il
mantenimento di NAD +livelli. Il resveratrolo SIRT1 attivatore a bassa
concentrazione (25 mM) neuroni protette da eccitotossici glutammato NAD + esaurimento e
morte, mentre ad alte concentrazioni, resveratrolo o aveva alcun effetto o
acuito morte neuronale eccitotossica. [ 144 ] nicotinammide anche proteggere contro MPTP- danno striatale indotto
ai neuroni dopaminergici nei modelli murini di PD [ 6 ].
Interessante è anche la scoperta che il
danno cerebrale nei casi di carenza di tiamina e di encefalopatia di Wernicke
può essere secondario all'attivazione microgliale indotta da interruzione di
energia [ 236 , 248 ] Le carenze energetiche possono aumentare significativamente
l'eccitotossicità e questo può comportare l'attivazione microgliale.
La supplementazione di riboflavina
inibisce l'attivazione degli astrociti, riduce l'edema cerebrale e migliora gli
esiti comportamentali nei modelli TBI. [ 95 ] La riboflavina può anche inibire il rilascio di glutammato dai
terminali del nervo corticale, riducendo così l'eccitotossicità. [ 252 ] Numerosi studi interessanti hanno dimostrato la presenza di B fibre
-Vitamina tipo in aree selezionate del cervello di scimmia, compresi quelli per
la tiamina, riboflavina, acido folico, e piridossal [. 159 - 162 ] Inoltre, i corpi immunoreattiva neuronali vitamina C sono stati
trovati nei nuclei ipotalamici e anterior commissura, suggerendo una funzione
unica per queste vitamine nel cervello dei mammiferi [ 159 ].
MAGNESIO E NEUROPROTEZIONE
Il magnesio è uno degli ioni più
abbondanti nel cervello e svolge un ruolo importante in una pletora di funzioni
del tessuto nervoso biochimico e fisiologico. Sia negli uomini che negli
animali, i bassi livelli di magnesio da soli possono scatenare l'infiammazione
in un certo numero di tessuti, incluso il cervello, oltre a soglie più
basse. Sperimentalmente, durante la progressione della carenza di magnesio
in un modello di roditore, c'è un significativo aumento delle citochine
infiammatorie, come IL-1β, IL-6 e TNF-a, così come la sostanza P, entro 5
giorni. Quest'ultimo è noto per stimolare il rilascio delle citochine
proinfiammatorie. [ 253 ] Un certo numero di studi sull'uomo hanno anche mostrato aumenti
nell'infiammazione con ipomagnesiemia come misurata dalla proteina C-reattiva.
[ 3 , 181 ]
Il TBI è associato a una rapida e
prolungata caduta dei livelli di magnesio nel sangue e nel cervello. La
prognosi è significativamente peggiore nei pazienti in cui i livelli di
magnesio diminuiscono, anche se sono corretti entro 24 ore dalla lesione.
[ 220 ] In una serie di studi sugli animali, Vink et al . misurato la dinamica di questo effetto e il suo impatto sulla
neurodegenerazione e sulla funzione neurologica. Nel caso di lesioni
cerebrali focali e diffuse, vi è un calo nelle concentrazioni di magnesio
tissutale libero e totale. [ 241 ] In un modello di danno assonale diffuso, Heath e Vink hanno
osservato un declino altamente significativo e prolungato nel magnesio senza
intracellulare 4 giorni dopo il trauma con il pieno recupero entro il giorno 6.
[ 86] Tutti gli animali hanno mostrato un significativo deficit
neurologico. In uno studio simile condotto su ratti, si è verificato un
calo del 60% dei livelli di magnesio pre-guano che è durato 5 giorni e si è
ripreso entro il giorno 8. [ 242 ]
Cernak et al . ha esaminato il plasma magnesio, calcio e stato ossidativo in
31 maschi con trauma cranico e ha riscontrato un calo significativo dei livelli
plasmatici di magnesio in pazienti con lesioni cerebrali da lievi a gravi.
[ 37 ] È interessante notare che i livelli di magnesio sono rimasti bassi
più a lungo nei pazienti con cervello da lieve a moderato lesioni. Lo
stress ossidativo è correlato alla carenza di magnesio ed è particolarmente
elevato nel cervello invecchiato. [ 196 ] Il basso tenore di magnesio è anche associato a un significativo
calo del glutatione cellulare e ad un drammatico aumento nella generazione di
radicali liberi. [ 44 , 163 ]
Due modelli di declino dei livelli di
magnesio si verificano in modelli animali in cui gli animali hanno una lesione
cerebrale diffusa da sola o in combinazione con ematoma subdurale. [ 87 ] Quest'ultimo ha dimostrato un immediato calo del magnesio cerebrale
seguito da recupero a livelli di pre-insulina e poi secondo
declino. Questo declino secondario si è verificato nonostante la
somministrazione di un bolo di magnesio 30 minuti dopo l'infortunio.
Diversi studi hanno dimostrato una
significativa neuroprotezione da infusioni di solfato di magnesio in seguito a
TBI in animali da esperimento. Browne et al . Usando la lesione cerebrale percussiva parasagittica, nei
giovani ratti si è scoperto che dare un bolo di solfato di magnesio riduceva
significativamente la perdita progressiva di tessuto nell'ippocampo,
dimostrando una protezione a lungo termine a seguito di un infortunio. [ 31 ] I miglioramenti nella funzione neurologica non sono limitati solo a
sensori o motori la funzione, ma coinvolge anche il comportamento e la
cognizione. [ 89 , 92 ] Barbre e Hoane hanno scoperto che le infusioni di riboflavina e
magnesio miglioravano il recupero funzionale in misura maggiore rispetto a una
delle due sole lesioni da contusione corticale frontale nei ratti. [ 13 ] Ghabrielet al . ha dimostrato che la
sostituzione del magnesio riduce l'edema cerebrale a seguito di un TBI diffuso
nei ratti maschi Sprague-Dawley. [ 76 ]
Le infusioni di magnesio riducono
significativamente anche la depressione posttraumatica e l'ansia a seguito di
una TBI diffusa negli animali. [ 71 ] L'incidenza della depressione è stata del 61% negli animali dopo la
lesione, che è simile a quella osservata clinicamente. Gli animali che
hanno ricevuto il bolo di magnesio 30 min dopo la lesione hanno dimostrato
un'incidenza di depressione del 30%, che si è mantenuta per tutto il periodo di
osservazione di 6 settimane.
Una delle funzioni vitali per il magnesio
del CNS è la modulazione del recettore del glutammato NMDA. Bassi livelli
di magnesio aumentano significativamente la sensibilità eccitotossica e possono
essere uno dei meccanismi con cui la deplezione del magnesio precipita
convulsioni in individui altrimenti sani. [ 216 ] Inoltre, la carenza di magnesio è stata dimostrata in disordini
neurodegenerativi, come AD, dove era correlato con cognitivo punteggi. I
pazienti con i livelli di magnesio più bassi avevano i punteggi più bassi della
scala di deterioramento globale e le valutazioni di demenza clinica. [ 52 ] Una revisione degli studi ha rilevato che il magnesio può essere
utile per migliorare la funzione cognitiva e altri sintomi nei pazienti con AD.
[ 179 ]
Valutazioni recenti della popolazione
rivelano una carenza di magnesio nella maggior parte della
popolazione. Mentre il magnesio plasmatico totale rimane piuttosto stabile
negli individui sani per tutta la vita, i depositi totali di corpo e intracellulari
tendono a diminuire con l'età. [ 12 ] Ci sono una moltitudine di ragioni per questa perdita, incluso scarso
assorbimento dall'intestino, riduzione dell'uptake e mobilizzazione dell'osso,
ridotta adattabilità allo stress, progressiva resistenza all'insulina e aumento
della perdita urinaria. Pertanto, la carenza di magnesio si trova
comunemente in stress cronici, malattie, diabete, malattie autoimmuni,
infezioni acute e croniche e diete povere. Inoltre, è noto che un certo
numero di farmaci comunemente usati nei pazienti neurologici esaurisce il
magnesio, inclusi steroidi, diuretici e farmaci cardiaci [ 97 ].
Ironia della sorte, pochi neurochirurghi
aggiungono magnesio ai liquidi endovenosi del loro paziente, anche se
regolarmente aggiungono il potassio. Oltre 45 milioni di americani
soffrono di sindrome metabolica e un numero maggiore di insulino-resistenza,
entrambi associati a carenza di magnesio. [ 170 ] Inoltre, molti pazienti neurochirurgici sono anziani o giovani
atleti e sono soggetti a questa carenza. Con abbondanti prove del ruolo
vitale del magnesio in una moltitudine di reazioni metaboliche, funzione
sinaptica, protezione antiossidante, effetti anti-infiammatori e protezione
contro l'eccitotossicità, non ha molto senso ignorare questo minerale nei
trattamenti neurochirurgici.
Misurare la sufficienza del magnesio è
difficile dal momento che il 99% è intracellulare e solo l'1% risiede nel
plasma. Inoltre, gli studi dimostrano che una persona può avere livelli
normali di magnesio plasmatico ma una grave deplezione nei tessuti. [ 53 ] Le migliori misure cliniche per il magnesio sono prese dai globuli
rossi. Dovrebbe anche essere apprezzato il fatto che il magnesio penetri
lentamente nel cervello e che la supplementazione per via orale richieda mesi
per il ripopolamento all'interno delle strutture cerebrali profonde. [ 209 ] Le infusioni endovenose possono entrare nella corteccia e negli
organi circumventricolari del cervello entro poche ore ma può impiegare molto
più tempo strutture cerebrali più profonde.
CONCLUSIONE
In questa recensione, ho presentato le
prove a supporto di un profondo effetto di neutraceuticals selezionati su un
numero di condizioni patologiche pertinenti a disturbi neurologici umani, tra
cui AD, PD, ictus, traumi cranici, sindrome da stress post-traumatico, ischemia
/ ipossia ed edema cerebrale .
In un precedente articolo, abbiamo
dimostrato che prove crescenti suggeriscono fortemente che un meccanismo
centrale in molti di questi disturbi è un processo chiamato
immunoeccitotossicità. Essenziale per questo processo è l'attivazione
microgliale intensa e prolungata. Poiché è stato dimostrato che un certo
numero di prodotti naturali influisce sui meccanismi di segnalazione cellulare,
che influiscono anche sull'immunoeccitotossicità, suggeriamo che più ricerca
sarà indirizzata verso il loro uso clinico. La maggior parte ha mostrato
un alto grado di sicurezza, anche se usata in dosi piuttosto elevate, oltre a
una notevole efficacia a concentrazioni molto basse, che può essere facilmente
raggiunta con l'assunzione orale di integratori esistenti. Con i nuovi
metodi di consegna e incapsulamento, la biodisponibilità può essere
ulteriormente aumentata, rendendo questi estratti più clinicamente rilevanti.
Va notato che i prodotti naturali agiscono
in modo additivo e sinergico nei loro effetti positivi sui processi
fisiopatologici e quindi funzionano meglio quando si segue una dieta
sana. Mentre gli studi su animali e in vitro sostengono con forza l'uso di nutraceutici nella promozione della
riparazione del SNC da una varietà di insulti, sono necessari studi a lungo
termine per condurre allo sviluppo di terapie più efficienti e specifiche.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3307240/?fbclid=IwAR2NBItT2pzTxQhomvUtbaHAqXg9F65PJ5SIDxCpkmyAMN7fDwQROj-4GEw
