Gli alberi come l'uomo

Se guardi una foresta attraverso un obiettivo darwiniano, vedrai i singoli alberi che combattono l'un l'altro per risorse limitate come acqua, sostanze nutritive e luce solare. I vincitori prendono ciò che possono e vivono abbastanza a lungo da riprodursi, mentre i perdenti finiscono per lottare per sopravvivere.

Negli ultimi anni, tuttavia, questa visione di "sopravvivenza del più adatto" delle foreste sta cedendo il passo a qualcosa di completamente diverso. La ricerca mostra che gli alberi hanno relazioni molto più complesse. Cooperano, condividono risorse, si mettono in guardia l'un l'altro dal pericolo, coltivano alberi più giovani e lavorano insieme per creare una comunità vivace e sana - alcuni potrebbero dire come una famiglia o vecchi amici.

Mentre alcuni scienziati preferirebbero un modo meno poetico - e meno antropomorfico - di descrivere le interrelazioni tra gli alberi, non c'è dubbio che la nostra precedente visione degli alberi come solitari che combattono per la supremazia individuale non è più valida.

Peter Wohlleben, un forestale tedesco e autore di The Hidden Life of Trees: What They Feel, How They Communicate , è uno dei più grandi sostenitori di questo cambiamento nel modo in cui parliamo di alberi.

In un'intervista a  Smithsonian , si riferisce a certe coppie di alberi come "vecchi amici", che potrebbero far pensare agli Ent di albero nel Signore degli Anelli . Ma questa descrizione è meno Tolkienesca di quanto sembri. Wohlleben si riferisce alla stretta connessione tra coppie di alberi. A volte è così vicino, ha detto, che se un albero muore, il suo partner muore poco dopo.

Gli alberi hanno molti modi di comunicare l'uno con l'altro. Un importante è attraverso reti fungine sotterranee, conosciute anche come reti micorriziche. I filamenti fungini si uniscono con le punte delle radici degli alberi, formando una rete che collega gli alberi in quello che alcuni hanno soprannominato la "rete di legno", ha detto Wohlleben.

Attraverso queste reti sotterranee, gli alberi condividono acqua e sostanze nutritive e comunicano con altri alberi sulle sfide ambientali come siccità, malattie e attacchi di insetti. I funghi, però, non ci sono per niente. Si nutrono dello zucchero che gli alberi producono attraverso la fotosintesi.

Gli alberi più vecchi supportano anche quelli più giovani che hanno meno accesso alla luce solare perché sono ombreggiati sotto la volta della foresta. Gli alberi più grandi forniscono le radici di alberi più giovani con lo zucchero attraverso la rete sotterranea.Alcune ricerche hanno scoperto che gli alberi sono persino in grado di distinguere tra le punte delle radici di alberi collegati e non collegati e di regolare dove inviano i nutrienti.

La rete di alberi sotterranei non condivide solo la linfa tra gli alberi. Gli scienziati hanno identificato segnali chimici, ormonali ed elettrici che passano da un albero all'altro, con molti dei segnali che sembrano indicare allarme e angoscia. La ricerca suggerisce che le piante possono persino comunicare attraverso il suono - producendo un rumore scoppiettante nelle loro radici che è inudibile per le persone.

Gli alberi comunicano anche attraverso l'aria, rilasciando feromoni e altre sostanze chimiche per allertare gli altri alberi.Nell'Africa sub-sahariana, l'acacia delle spine ombrello emette un segnale di pericolo quando una giraffa mastica le foglie. Quando un albero vicino prende questo segnale, aumenta il livello dei tannini nelle sue foglie, rendendoli meno appetibili per le giraffe.

Quando i bruchi masticano olmi e pini, gli alberi rilasciano feromoni che attraggono vespe parassite. Le vespe depongono le uova nei bruchi, che poi le mangiano dall'interno quando si schiudono. Altri alberi rispondono alla saliva dei cervi aumentando le sostanze chimiche nelle foglie, quindi hanno un cattivo gusto per il cervo.

Alcune persone sottolineano questa complessa comunicazione e cooperazione tra gli alberi come segni di essere consapevoli a un certo livello. Altri sostengono che la genetica e la selezione naturale sono tutto ciò che è necessario per sviluppare queste capacità - nessuna azione intenzionale o coscienza della foresta.

Qualunque cosa stia causando la collaborazione tra gli alberi, la ricerca mostra che le foreste non si adattano perfettamente alla versione "sopravvivenza del più adatto" dell'evoluzione darwiniana che persiste nelle nostre menti, anche a 150 anni dalla sua introduzione.

Suzanne Simard, una ricercatrice di alberi presso l'Università della British Columbia a Vancouver, ha detto a Smithsonian che gli alberi beneficiano quando cooperano.Quando gli alberi condividono le risorse, le foreste sono più salubri e stabili. Questo, a sua volta, aiuta gli alberi a vivere più a lungo e si riproducono più spesso.

Ha anche scoperto che alcuni degli alberi più grandi e più vecchi della foresta sono più connessi, rendendoli quelli che lei chiama "alberi del mozzo" o "alberi madri". Questo tipo di interrelazioni è importante quando si tratta di gestire le foreste.Abbattere "alberi genealogici" può danneggiare l'intera foresta facendo morire di fame gli alberi più giovani delle sostanze nutritive e della protezione necessarie.

Questo tipo di considerazioni diventerà ancora più importante in quanto i rapidi cambiamenti climatici impongono agli alberi di adattarsi a condizioni ambientali completamente diverse. La conoscenza del linguaggio segreto degli alberi può anche alterare l'esperienza di camminare attraverso una foresta, circondata da organismi stazionari che riescono ancora a sostenersi a vicenda come familiari o amici.

Prodotti vegetali naturali ed estratti che riducono la neurodegenerazione associata a immunoeccitotossicità e promuovono la riparazione all'interno del sistema nervoso centrale

Russell L. Blaylock^* e Joseph Maroon ¹

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Astratto

La nostra comprensione delle basi fisiopatologiche e biochimiche di un certo numero di disturbi neurologici è aumentata enormemente negli ultimi tre decenni. Parallelamente a questa crescita di conoscenza è stata una comprensione più chiara del meccanismo mediante il quale un certo numero di estratti vegetali naturali, così come di piante intere, possono influenzare questi meccanismi in modo da offrire protezione contro le lesioni e promuovere la guarigione dei tessuti neurologici. Curcumina, quercetina, catechine di tè verde, balcaleina e luteolina sono state ampiamente studiate e dimostrano importanti effetti sulla segnalazione cellulare che vanno ben oltre i loro effetti antiossidanti. Di particolare interesse è l'effetto di questi composti sulla immunoeccitotossicità, che, secondo gli autori, è un meccanismo comune in un certo numero di disturbi neurologici. Sopprimendo o influenzando gli stati di attivazione della microglia, così come la cascata eccitotossica e i mediatori dell'infiammazione, questi composti influenzano notevolmente la fisiopatologia dei disturbi del sistema nervoso centrale e promuovono il rilascio e la generazione di fattori neurotrofici essenziali per la guarigione del sistema nervoso centrale. Discutiamo i vari aspetti di questi processi e suggeriamo direzioni future per lo studio.

Parole chiave: segnalazione cellulare, flavonoidi, immunoeccitotossicità, nutraceutici, polifenoli

INTRODUZIONE

Negli ultimi 50 anni abbiamo imparato molto sui meccanismi molecolari coinvolti nel danno neurologico che si verificano durante gli insulti del sistema nervoso centrale (SNC), come ictus, traumi cranici (TBI), esposizione a sostanze neurotossiche, disordini autoimmuni, infezioni e i principali disturbi neurodegenerativi. Stiamo anche iniziando a comprendere i cambiamenti dinamici che si verificano nel sistema nervoso centrale durante questi eventi patologici. I trattamenti farmacologici diretti a ridurre questo danno, e specialmente quelli in grado di promuovere la guarigione e la riparazione del cervello, sono piuttosto pochi. Inoltre, alcuni dei trattamenti cardine, come l'uso di glucocorticoidi sintetici, hanno dimostrato di essere abbastanza neurotossici, specialmente per l'invecchiamento del cervello. [ 205 , 209 , 261]

In parallelo con la nostra conoscenza in espansione riguardante i meccanismi molecolari della fisiopatologia neurodegenerativa del SNC è stata la nostra comprensione dei meccanismi molecolari di azione di un numero crescente di sostanze naturali ed estratti di particolari piante ed erbe dimostrate per prevenire gran parte di questo danno e promuovere la riparazione del SNC . In realtà, questa informazione ha subito un'esplosione virtuale negli ultimi due decenni. [ 18 , 44 , 69 , 78 , 230] Sfortunatamente, questa conoscenza è molto meno conosciuta e apprezzata, specialmente dal neurochirurgo e neurologo che pratica. Eppure molte di queste sostanze naturali possono essere utilizzate per raggiungere gli obiettivi desiderati da coloro che trattano questi disturbi e sono attualmente disponibili come estratti altamente purificati.

Abbiamo aumentato la nostra comprensione non solo di alcuni dei più noti nutraceutici, come le vitamine e i minerali di base, per esempio, l'acido ascorbico, il tocoferolo, i carotenoidi, il magnesio, lo zinco, il selenio e le vitamine B, ma anche di un gruppo unico di sostanze chiamate polifenoli, che comprendono estratti di piante come antocianidine, resveratrolo, calconi, flavonoli, flavoni e flavoni (chiamati collettivamente flavonoidi). A differenza dei prodotti farmaceutici, nei sistemi fisiologici questi composti naturali interagiscono sia sinergicamente che additivamente in un modo che può influenzare la loro funzione benefica finale - cioè, non agiscono come farmaci [ 4 , 84 , 176] Ciò è dovuto principalmente al fatto che operano attraverso diversi recettori e meccanismi di segnalazione cellulare e influenzano le singole parti della cellula in modi molto complessi.

Oltre 4000 composti di flavonoidi sono stati isolati dalle piante, con più scoperti ogni anno [ 191 ] Inoltre è stato dimostrato che molti di questi composti subiscono un estensivo metabolismo nell'intestino, nel fegato e nei tessuti regionali, producendo un'ampia gamma di sostanze fisiologicamente attive prodotti metabolici - molti dei quali hanno effetti benefici uguali o superiori a quelli del composto progenitore. [ 230 ] Molti di questi composti hanno dimostrato di possedere un certo numero di proprietà utili, tra cui anticancerogeno, antivirale, antinfiammatorio, antibatterico, antimicotico, Effetti immunomodulatori, antiossidanti e antieccitotossici [ 41 , 186 , 208 , 223 , 259 ]

I flavonoidi hanno tre proprietà molto utili nella protezione del SNC: in primo luogo sono antiossidanti molto potenti e versatili che neutralizzano le specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto, molte delle quali non sono neutralizzate dalle solite vitamine antiossidanti, come il radicale perossinitrito. [ 31 , 36 ] Il perossinitrito svolge un ruolo particolarmente distruttivo nei disturbi neurodegenerativi. Sono anche potenti inibitori dei prodotti distruttivi della perossidazione lipidica, come l'acroleina e il 4-idrossinonenale (4-HNE), che sono anche significativamente elevati nella malattia di Alzheimer (AD), nella malattia di Parkinson (PD) e nella sclerosi laterale amiotrofica (ASL). [ 278 ] In terzo luogo, molti sono potenti chelanti di ferro e / o rame e altri metalli neurotossici. [ 167 ]

Anche la nostra comprensione dei modi per migliorare la biodisponibilità delle sostanze è notevolmente migliorata. Tale conoscenza è di importanza pratica; bassa biodisponibilità è stata una delle pietre d'inciampo di fronte all'utilizzo clinico di estratti di piante medicinali. Alcuni estratti vegetali hanno effetti benefici notevoli se usati in colture cellulari. Tuttavia, se il prodotto non viene assorbito in modo efficiente dall'intestino e distribuito ai tessuti interessati, sarà di scarso uso clinico. Nondimeno, ora ci sono un certo numero di modi per migliorare la biodisponibilità che non erano noti dieci anni fa, come la microincapsulazione fosfolipidica e la nanoscalazione.

FISIOPATOLOGIA DELLA NEURODEGENERAZIONE

Vi sono prove convincenti che una combinazione di sovraattivazione ed eccitotossicità proinfiammatorie è fondamentale per il processo neurodegenerativo progressivo. [ 28 ] L'autore principale ha coniato il termine "immunoeccitotossicità" per descrivere questa interazione distruttiva. [ 27 ] Il punto centrale di questo processo patologico è l'attivazione cronica del sistema immunitario innato del cervello, che coinvolge principalmente le cellule microgliali e meno astrociti. Entrambe queste cellule gliali, se attivate, possono rilasciare livelli neurodestruttivi di citochine proinfiammatorie, chemochine, interferoni e diverse eccitotossine, tra cui glutammato, aspartato e acido chinolinico (QUIN).

Un numero crescente di studi confermano che le citochine proinfiammatorie e i recettori del tipo glutammato parlano in modo tale da migliorare notevolmente la sensibilità del sistema del recettore del glutammato. [ 44 , 71 ] Ciò ha cambiato il nostro modo di pensare riguardo all'eccitotossicità, poiché ora sappiamo che l'eccitotossicità può verificarsi anche con bassi livelli di glutammato extracellulare quando i recettori sono iperattivi, come in presenza di infiammazione del SNC [ 128Mentre la patologia si sviluppa, il SNC diventa più vulnerabile a causa della perdita di sistemi antiossidanti, come gli enzimi antiossidanti (superossido dismutasi, catalasi, glutatione reduttasi e glutatione perossidasi) e il glutatione cellulare. Gli alti livelli di glutammato extracellulare, come accade durante la neurodegenerazione, riducono il glutatione astrocitario, la principale fonte di glutatione neuronale, sopprimendo l'antiporter di glutammato / cistina. [ 48 , 234 ] L'antiporter cistina / glutammato è sempre più riconosciuto come un importante percorso eccitotossico alternativo nella sclerosi multipla aumentando il rilascio di glutammato da macrofagi e microglia. [ 185 ] I livelli inferiori di glutatione sono stati descritti in AD, PD e ASL. [ 8 ,212 , 216 ]

L'infiammazione aumenta la sensibilità all'eccitotossicità attraverso una serie di meccanismi, inclusa la sovraregolazione della glutaminasi (il glutammato astrocitario che produce glutammina), il reclutamento della microglia, la stimolazione della migrazione microgliale, l'inibizione del meccanismo del reuptake del glutammato (eccitatori trasportatori dell'amminoacido [EAATs]), l'inibizione di enzimi di rimozione del glutammato (glutammato deidrogenasi, glutammina sintetasi e decarbossilasi dell'acido glutammico) e aumento del traffico di recettori del glutammato, in particolare recettori AMPA. [ 37 , 134 , 272] Sia l'infiammazione che l'eccitotossicità migliorano notevolmente la formazione di radicali liberi e la perossidazione lipidica delle strutture delle membrane cellulari. Sembra che l'infiammazione del SNC produca principalmente neurodestruzione aumentando l'eccitotossicità poiché gli studi in cui i recettori del glutammato sono bloccati attenuano notevolmente la lesione da citochine proinfiammatorie ai neuroni [ 172 ] Allo stesso modo, l'eccitotossicità innesca l'infiammazione del SNC mediante l'attivazione della microglia.

Recenti studi hanno dimostrato che il traffico di recettori del glutammato svolge un ruolo importante nella neurodegenerazione progressiva associata sia a malattie spontanee che a encefalopatia traumatica acuta e cronica (CTE). [ 28 ] I recettori del glutammato sono i tipi di recettori più abbondanti e complessi CNS, che costituisce il 90% della neurotrasmissione nella corteccia. La sensibilità al segnale del glutammato viene modulata modificando la sensibilità del recettore del glutammato funzionale inserito nella membrana sinaptica attraverso il traffico dei recettori [ 243 ].

Di grande interesse per il neurotrauma e i disturbi neurodegenerativi sono i recettori del glutammato dell'acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazoleproprionico (AMPA), che sono composti da un numero di subunità. Normalmente, i recettori AMPA contengono una subunità GluR2, che li rende impermeabili al calcio. [ 9 ] In alcune condizioni fisiologiche e un numero crescente di condizioni patologiche, il reticolo endoplasmatico produce rapidamente speciali GluR2 privi di recettori AMPA che sono permeabili al calcio, così come il caso con i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) [ 163] Questi vengono trasportati alla membrana sinaptica e inseriti nel sito del recettore attivo, rendendo la sinapsi significativamente più sensibile all'attivazione eccitatoria. In determinate circostanze, questi speciali recettori AMPA possono portare a neurodegenerazione progressiva per lunghi periodi di tempo. Ad esempio, uno dei potenti fattori scatenanti per GluR2, privo del traffico di recettori AMPA verso la membrana sinaptica, è la presenza di elevati livelli di fattore di necrosi tumorale-a (TNF-α), che è un indicatore dell'infiammazione del SNC [ 135 ] Inoltre, studi recenti hanno dimostrato concentrazioni più elevate di recettori AMPA carenti di calcio, permeabili alla gluR2, insufficienza cardiaca, ictus, convulsioni e disordini neurodegenerativi come SLA, PD e AD [ 154 , 226 ].

L'immunoeccitotossicità è guidata dall'attivazione cronica della microglia, risultante dall'interferenza con i normali meccanismi di commutazione, che normalmente interrompono l'attivazione della microglia, provocando così il rilascio patologico delle citochine e delle eccitotossine proinfiammatorie. Un certo numero di stimoli può interferire con la commutazione microgliale tra cui TBI, infezioni occulte, esposizione a metalli neurotossici e pesticidi / erbicidi, malattie autoimmuni, alcuni farmaci che provocano dipendenza, invecchiamento cerebrale e neurotossine speciali come l'1-metil-4-fenil-1,2 , 3,6-tetraidropiridina (MPTP) e 6-idrossidopamina (6-OHDA). [ 151 , 189 , 213 , 231 ]

Poiché le cascate immunoeccitotossiche generano alti livelli di radicali liberi e prodotti di perossidazione lipidica, possono causare danni estesi a numerosi tessuti e componenti cellulari, inclusi i microvasi, la barriera emato-encefalica (BBB), i mitocondri, i proteosomi, le membrane cellulari, il nucleare e il mitocondrio DNA e il reticolo endoplasmatico. Va inoltre notato che la soppressione della produzione di energia neuronale, principalmente da una lesione mitocondriale, aumenta notevolmente la sensibilità all'eccitotossicità da glutammato. Vi è una crescente evidenza che la perdita di energia mitocondriale è un evento precoce in molti disturbi neurodegenerativi. [ 11 , 115 , 228] Sia il glutammato che le citochine proinfiammatorie sopprimono la produzione di energia mitocondriale e la migrazione mitocondriale lungo i dendriti, essenziale per la funzione sinaptica. [ 177 , 220 ] Il processo continuo di interazioni positive di feedback tra radicali liberi, prodotti perossidanti lipidici, citochine infiammatorie e glutammato può ulteriormente attivare e reclutare la microglia, portando a uno stato di neurodegenerazione progressiva cronica.

Nuove prove indicano che un gran numero di prodotti naturali può ridurre la segnalazione patologica delle cellule e le interruzioni metaboliche associate a una serie di disturbi neurologici.

STUDI UMANI: PROVE DI BENEFICIO NEL COGNIZIONE UMANO

Il trattamento nutraceutico dei disturbi neurologici umani è rimasto il figliastro rosso della medicina. Questo è un peccato perché prove scientifiche convincenti suggeriscono che gli estratti naturali sono potenti neuroprotettori e promotori della guarigione del SNC [ 7 , 10 , 18 , 33 , 47] Pochi medici praticanti apprezzano l'ampia ricerca condotta su questi estratti di piante. Molti dei meccanismi attraverso i quali i nutraceutici promuovono la guarigione sono piuttosto complessi e, contrariamente ai farmaci, non riguardano gli enzimi oi processi delle singole cellule. Piuttosto molti interagiscono con componenti della membrana cellulare, recettori, sistemi di segnalazione cellulare, enzimi mitocondriali, fisiologia del DNA e struttura interna della cellula. Un certo numero di aziende commerciali ora produce estratti vegetali che sono di altissima qualità e purezza e sono attentamente standardizzati, la maggior parte dei quali si qualifica come di qualità farmaceutica.

Esiste una relativa scarsità di studi clinici che esaminano i benefici terapeutici dei composti naturali. Queste prove sono ampiamente accettate come "standard d'oro" e come tali influenzano notevolmente la pratica clinica. Tuttavia, a differenza degli studi sugli animali in cui la dieta, le condizioni di vita e le esposizioni ad altri fattori confondenti sono attentamente controllati, molti studi sulla popolazione sono scarsamente controllati e dipendono da rapporti accurati e conformità da parte di migliaia di partecipanti agli studi.

Se uno stava conducendo uno studio sull'assunzione di vegetali e sul rischio di PD, uno studio negativo avrebbe un grande impatto sulle raccomandazioni del medico. Tuttavia, molti di questi studi non controllano per un numero di condizioni che altererebbe completamente i risultati. Ad esempio, la maggior parte di questi studi non menziona nemmeno il tipo vegetale, con molte "verdure" nutrienti poco nutrienti o addirittura dannose incluse nello studio (cioè patatine fritte). [ 55 , 196 , 239 ] Al contrario, c'è una differenza drammatica nei risultati quando gli studi si limitano a valutare l'assunzione di verdure crocifere ad alta densità di nutrienti. [ 126 ]

Va inoltre notato che la stragrande maggioranza degli ortaggi è pesantemente contaminata da pesticidi / erbicidi e fungicidi, molti dei quali sono noti per avere effetti neurotossici significativi. Ad esempio, gli studi hanno dimostrato una forte associazione tra l'assunzione del peptidico rotenone, il paraquat erbicida e il fungicide maneb e il rischio PD. [ 252 ] Molti pesticidi / erbicidi stimolano l'attivazione microgliale con un innesco di immunoeccitotossicità e molti sopprimono la funzione mitocondriale. [ 66 ] Pertanto, i residui di pesticidi possono ridurre notevolmente gli effetti benefici dei polipenoli, delle vitamine e dei minerali vegetali. Nonostante questo, molti studi non controllano il lavaggio delle verdure.

Nonostante le limitazioni di cui sopra, esistono prove evidenti da studi clinici sull'uomo per la protezione della flavonoide della cognizione, come esemplificato dal potenziale Personnes Agees QUID (studio PAQUID), che ha coinvolto un totale di 1640 soggetti (di età pari o superiore a 65 anni) che erano [ 136 ] Questi individui sono stati seguiti per un periodo di 10 anni e sottoposti a una batteria di test cognitivi (Mini Mental Sate Exam, Benton's Retention Test, e "Isaacs" test set) quattro volte durante il follow-up. su. Lo studio è stato adeguato per età, sesso e livello di istruzione, e un'attenta valutazione è stata fatta per l'assunzione di flavonoidi. Quelli nei due quartili più alti dell'assunzione di flavonoidi avevano una funzione cognitiva significativamente migliore e un'evoluzione significativamente migliore delle prestazioni nel tempo.

Un certo numero di studi che utilizzano la vitamina E in caso di PD o AD hanno riportato un beneficio modesto o modesto con l'integrazione di vitamina E. [ 29 , 79 ] Tuttavia, la ragione di tale risultato potrebbe semplicemente essere una scelta inadeguata della specifica forma di nutriente utilizzata. Ad esempio, la maggior parte degli studi ha utilizzato α-tocoferolo, sia come dl -a-tocoferolo che come d-α-tocoferolo, come supplemento scelto. Le dosi variano ampiamente, ma nella maggior parte degli studi le dosi sono piuttosto piccole. La vitamina E è composta da otto classi di composti: α-, β-, γ- e Δ-tocoferolo e α-, β-, γ- e Δ-tocotrienolo. Fino a poco tempo fa, solo l'α-tocoferolo era considerato di interesse. Studi più recenti hanno dimostrato che il γ-tocoferolo e il suo metabolita, γ-CEHC (2,7,8-trimetil-2- (beta-carbossietil) -6-idrossicristo), hanno effetti anti-infiammatori di gran lunga maggiori rispetto al componente alfa. [ 109 ] Infatti, il γ-tocoferolo, ma non l'a-tocoferolo, ha ridotto significativamente la sintesi proinfiammatoria della prostaglandina E2 (PGE2) e la perossidazione lipidica e ha inibito la formazione del leucotriene B4 nei ratti [ 109] Ha anche ridotto il rilascio di TNF-α e ossido nitrico. Il γ-Tocoferolo ha anche ridotto la nitrazione delle proteine ​​e l'ossidazione dell'ascorbato nei ratti con infiammazione. [ 110 ]

Gli studi dimostrano anche che il γ-tocoferolo è assorbito dalle cellule in modo molto più efficiente rispetto all'α-tocoferolo, che è vitale per proteggere le membrane cellulari interne, come le membrane mitocondriali ed endoplasmatiche. [ 35 , 140 ] Il γ-tocoferolo sembra anche essere un modulatore del PPAR, un importante composto antinfiammatorio, rispetto all'α-tocoferolo. [ 35 ] Di grande importanza è la scoperta che l'integrazione con γ-tocoferolo nell'uomo abbassa significativamente i livelli sierici di γ-tocoferolo (media del 58%). [ 102 ]

Trascurati in prove umane sono i tocotrienoli. Usando colture striatali di ratto esposte al perossido di idrogeno, Osakada et al . trovando che a differenza del tocoferolo, che non offriva protezione, i tocotrienoli (specialmente l'α-tocotrienolo) erano altamente protettivi in ​​questo modello di stress ossidativo. [ 173 ] Un recente studio su animali, utilizzando un modello di ictus, ha mostrato che α-tocotrienolo e γ- il tocoferolo ha ridotto significativamente le dimensioni dell'infarto [ 164 ]. Non solo i tocotrienoli influenzano l'infiammazione, ma sembrano proteggere profondamente anche dall'eccitotossicità. Usando i neuroni corticali primari, Khanna et al . Scoprimmo che l'a-tocotrienolo proteggeva in modo robusto i neuroni dalla morte eccitotossica anche in concentrazioni nanomolari. [ 120] Il meccanismo di protezione sembra essere l'inibizione della 12-lipossigenasi da parte dell'α-tocotrienolo, suggerendo che la neuroprotezione della vitamina E si estende oltre i suoi effetti antiossidanti.

Alla luce di questi studi sugli animali, i precedenti studi sull'uomo con α-tocoferolo dovrebbero essere riconsiderati e ripetuti usando dosi più elevate di tocoferoli misti o classi di vitamina E neuroprotettive note.

CURCUMINO, QUERCETINA E FLAVONOIDI CORRELATI: EFFETTI SULLA SEGNALAZIONE CELLULARE E INFIAMMAZIONE

Vi è una crescente evidenza che la neuroinfiammazione, specialmente se prolungata, svolge un ruolo importante in una serie di disturbi del SNC, inclusi ictus, traumi cranici (traumi concomitanti), disturbi autoimmuni al SNC, infezioni, esposizioni neurotossiche ambientali e ipossia e ischemia. [ 5 , 119 , 211] Come affermato, è stato dimostrato che un certo numero di sostanze naturali altera la funzione gliale in modi benefici e influisce sulla segnalazione cellulare a valle che riduce le cascate neurodestruttive di immunoeccitotossicità. Oltre alla vitamina C, ai carotenoidi, alla vitamina E, allo zinco, al selenio e al magnesio, una serie di flavonoidi vegetali hanno dimostrato capacità superiori non solo a ridurre l'infiammazione ma anche a inibire la generazione di radicali liberi e perossidazione lipidica, a ridurre i livelli di ossido nitrico, ad attenuare le infiammazioni produzione di prostaglandine, riduzione dell'eccitotossicità e soppressione dell'attivazione microgliale [ 24 , 58 , 129 , 227 , 239 , 245 , 268 ] In vivo, i flavonoidi sono meno potenti degli antiossidanti di quelli in vitro . I loro effetti antiossidanti sembrano agire attraverso la segnalazione cellulare piuttosto che attraverso lo scavenging diretto. [ 216 ]

Una recente revisione della letteratura ha identificato più di 1500 articoli che esaminano gli effetti della sola curcumina. Gli autori hanno esaminato tutti questi abstracts e 300 articoli completi e hanno concluso che prove convincenti confermano che la curcumina è un potente anti-infiammatorio, anti-cancerogeno, antiossidante e un neuroprotectante generale. [ 23 ] Secondo le fonti recensite, nei modelli animali, per esempio, la curcumina ha mostrato o un effetto curativo o preventivo su un numero di malattie umane, come l'aterosclerosi, il cancro, il diabete, disturbi respiratori, epatici, pancreatici, intestinali, oculari e neurologici. Si è inoltre concluso che la curcumina aveva un margine di sicurezza molto elevato anche in concentrazioni orali molto grandi [ 23 ].

La curcumina è un flavonoide estratto dalla spezia, la curcuma, una pianta originaria dell'Asia. È nella famiglia delle piante chiamata Zingiberaceae, un parente dello zenzero. Questo estratto giallo brillante guadagnato l'attenzione basata sull'osservazione che le popolazioni in India, che mangiano una dieta ricca di curcuma, ha subito un 4,4 volte più bassa incidenza di AD e tassi notevolmente più bassi di cancro al colon rispetto a quelli mangiare una tipica dieta occidentale. [ 73 ] Il collegamento più ovvio era la sua capacità di ridurre drasticamente l'infiammazione. Lo fa inibendo gli enzimi NF-κB, COX e lipoossigenasi (LOX) e stimolando il fattore nucleare erythroid-2 (NrF2), tutti legati all'infiammazione. [ 277 ]

Come molti estratti di piante complessi, la curcumina contiene un numero di composti metabolicamente correlati, i principali sono i curcuminoidi, la curcumina, la demetossicururcumina e la bisemetossirourcumina. È un composto altamente lipofilo che è praticamente insolubile in acqua, rendendo difficile l'assorbimento come polvere secca dall'intestino, ma entra prontamente nel cervello dal plasma. [ 16 ] Uno dei suoi principali effetti benefici sul SNC è la sua capacità downregulate NF-KB, che è un regolatore di un numero di prodotti genici che controllano l'infiammazione (COX-2, IκB, TNF-α, ciclina D1, molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1), c-myc, cellula B linfoma-2 (bcl-2), matrice metalloproteinasi-9 (MMP-9), iNOS, interleuchina-6 (IL-6) e interleuchina-8) IL-8). [ 1 , 15 , 192 ]

L'infiammazione è anche determinata dal metabolismo dell'acido arachidonico rilasciato dalla membrana cellulare dalla fosfolipasi A2, che viene poi metabolizzato dagli enzimi COX e LOX nelle prostaglandine infiammatorie (PGE2). L'eccitotossicità migliora l'attivazione della COX-2 e la generazione di prostaglandine infiammatorie in ictus, TBI e disturbi neurodegenerativi. [ 89 , 104 ] La curcumina e la quercetina (presenti nei tè, capperi, cipolle e bacche) hanno dimostrato di ridurre la degradazione dell'acido arachidonico in leucotrieni, prostaglandine e prostacicline inibendo gli enzimi COX e LOX e sopprimendo l'attivazione inducibile dell'ossido nitrico sintasi (iNOS) e la generazione di ossido nitrico. [ 10 , 144 , 276] A differenza di molti prodotti che inibiscono solo gli enzimi COX, la curcumina inibisce direttamente anche l'enzima che sintetizza PGE2 (enzima PGE2 sintasi-1), la prostaglandina altamente infiammatoria. [ 178 ] (-) - Epigallocatechina gallato (EGCG) dal tè verde e dalla curcumina hanno effetti anti-infiammatori e la curcumina può indurre la generazione di glutatione cellulare, che è un importante sistema antiossidante all'interno di tutte le cellule ed è significativamente ridotto nelle malattie neurodegenerative e nei disordini infiammatori del SNC [ 158 , 195 ] Un altro modo in cui la curcumina sopprime l'infiammazione è stimolando NrF2, una molecola di trascrizione nucleare che potenzia le difese antiossidanti cellulari e riduce l'infiammazione.

In concentrazioni fisiologiche, è stato dimostrato che la curcumina inibisce il bersaglio dei mammiferi della rapamicina (mTOR), un fattore di segnalazione cellulare che, una volta attivato, sopprime l'autofagia, un meccanismo essenziale di pulizia per le cellule, che rimuove gli organelli danneggiati e le proteine ​​misfoldate. [ 21 ] L'autofagia è gravemente soppressa nelle malattie neurodegenerative e può portare ad un accumulo di proteine ​​danneggianti malformate. [ 51 ] Questo potrebbe essere il primo integratore che ha la capacità di ripristinare questo processo vitale. A differenza della droga, la rapamicina, che sopprime anche l'mTOR, la curcumina non sopprime pericolosamente l'immunità.

Nuove prove dimostrano che il resveratrolo (che si trova nel vino rosso, uva e bacche) ha anche una serie di importanti effetti neuroprotettivi, tra cui soppressione della generazione di prostaglandine infiammatorie, inibizione della nicotinammide adenina dinucleotide fosfato ossidasi (NADPH ossidasi) e altri fattori neurotossici microglial, attivazione del recettore-gambo attivato da proliferatore di perossisoma (PPAR-γ), stimolazione della biogenesi mitocondriale, attivazione di deacetilasi SIRT1, inibizione di NF-KB, stimolazione del NrF2 protettivo, stimolazione della modulazione di energia legata all'AMP-attivata protein chinasi (AMPK), e elevazione dei livelli di enzimi antiossidanti. [ 25 , 60 , 130 , 184 , 202 , 207 , 231]

Un'altra importante proprietà dei polifenoli è la loro capacità di chelare metalli, specialmente metalli neurotossici come ferro, alluminio e rame. Sia il ferro che il rame hanno un ruolo importante nella neurodegenerazione, specialmente nell'AD e nel PD, con entrambi gli ioni che innescano lo stress ossidativo quando trovati in eccesso. [ 112 ] Baum e Ng hanno dimostrato che una concentrazione submicromolare di curcumina può legare ferro e rame, quindi prevenire un importante meccanismo per la produzione di ROS nelle malattie neurodegenerative, come AD e PD [ 17 ]. È noto che i livelli di ferro aumentano con l'invecchiamento associato a disturbi neurodegenerativi [ 156 ].

Ulteriori studi dimostrano che la curcumina, un altro flavonoide ferro-chelante, può chelare livelli tossici di ferro senza interferire con le sue funzioni fisiologiche. [ 59 , 156 ] La curcumina e la quercetina non impediscono l'assorbimento del ferro a livello intestinale, ma prevengono l'accumulo patologico nei tessuti . Le catechine legheranno il ferro nell'intestino e ne impediranno l'assorbimento, così come un certo numero di altri flavonoidi nelle piante vegetali. [ 59 , 121 ] La quercetina, l'apigenina, la naringenina, il kaempferolo, la miricetina, la bacaleina, la luteolina e la rutina hanno anche proprietà chelanti del ferro [ 30 , 50 , 155 , 169 , 188 ]

Gli studi dimostrano anche che la curcumina riduce l'iNOS del SNC, le citochine infiammatorie e la perossidazione lipidica, che sono tutte centrali nella patologia neurodegenerativa innescata dall'immunoeccitotossicità. [ 28 , 56 ] Ad esempio, Bala et al . ha scoperto che la curcumina somministrata cronicamente riduce notevolmente i livelli associati all'età nella perossidazione lipidica del cervello e nei depositi di lipofuscina aumentando i livelli di sistemi antiossidanti protettivi e la membrana Na ⁺ / K ⁺ATPasi, un importante sistema energetico cellulare, nella corteccia cerebrale, nell'ippocampo, nel cervelletto e midollo [ 10 ].

CURCUMIN E ALTRI POLIFENOLI: EFFETTO SULL'AD E SUL PD

Evidenze convincenti suggeriscono che la maggior parte delle malattie neurodegenerative sono fortemente legate a un'infiammazione prolungata e senza fiamma all'interno di aree selezionate del SNC e che questa infiammazione è anche legata all'eccitotossicità, un processo indicato come immunoeccitotossicità. L'immunoeccitotossicità sembra avere un ruolo importante nell'elaborazione anormale del precursore della beta-proteina amiloide (AβPP) e nello sviluppo di grovigli neurofibrillari (NFT). Per una revisione più approfondita della immunoeccitotossicità. [ 28 ]

Diversi studi hanno dimostrato che la curcumina, sia per le sue proprietà anti-infiammatorie e anti-ossidanti, sia per gli effetti sulla segnalazione patologica cellulare, sopprime fortemente l'elaborazione anomala dell'AβPP e la formazione della proteina tau iperfosforilata, che è il principale costituente delle NFT. Ad esempio, in uno studio in vivo che utilizza un modello genetico di AD (topi Tg2576), Yang et al . ha chiaramente dimostrato che concentrazioni molto basse di curcumina possono inibire l'aggregazione di Ap e a concentrazioni sempre più elevate possono favorire lo smontaggio di aggregati amiloidi preformati. [ 270Importante, hanno anche dimostrato che la curcumina ingerita attraversa in modo efficiente il BBB. Rispetto al naprossene e all'ibuprofene, la curcumina ha inibito l'aggregazione di p a una dose significativamente inferiore. In uno studio di Ansari et al ., Il pretrattamento delle cellule primarie dell'ippocampo con quercetina ha attenuato significativamente la citotossicità indotta da _1-42 , l'ossidazione delle proteine, la perossidazione lipidica e la conseguente apoptosi. [ 7 ]

Il nuovo modo di pensare nella ricerca di AD è che l'elemento più tossico sono gli oligomeri di Aβ solubili piuttosto che le fibrille mature. [ 131 ] Mentre la curcumina a concentrazioni molto basse può prevenire efficientemente la formazione di oligomeri di Aβ neurotossici, l'obiettivo nella maggior parte dei contesti clinici è un capovolgimento di placca amiloide già esistente. Esperimenti che utilizzano modelli murini di AD, in cui gli animali mostrano un accumulo di amiloide superiore rispetto a quello osservato tipicamente nei casi umani di AD, hanno dimostrato che gli animali alimentati con curcumina hanno dimostrato una significativa riduzione del carico di placca nel loro ippocampo e nella loro corteccia. [ 270 ]

Allo stesso modo, Garcia-Alloza et al . ha dimostrato che l'alimentazione della curcumina a topi AD transgenici (topi APPswe / PS1de9) per 7 giorni cancella o riduce la placca esistente, come monitorata dall'immagine longitudinale. [ 74 ] Coerentemente con lo studio di Begum et al ., hanno trovato che la curcumina aveva un potente disaggregazione effetti sulle placche amiloidi. [ 22 ] È importante sottolineare che il trattamento con curcumina ha anche dimostrato un'inversione significativa dei cambiamenti strutturali nei dendriti distrofici. Inoltre, Garcia-Alloza et al . ha mostrato che la curcumina dalla circolazione sanguigna sistemica attraversava efficientemente il BBB e si legava avidamente ai depositi di amiloide.

Come con AD, la curcumina svolge una serie di ruoli benefici nella prevenzione e nel trattamento del PD. Analogamente ad altri disturbi neurodegenerativi, la PD è in gran parte un disturbo infiammatorio cronico con un importante contributo dall'eccitotossicità. [ 237 ] La fonte di entrambi i mediatori e eccitotossine infiammatori sono le cellule gliali - microglia e astrociti, con la microglia che è il principale mediatore della immunoeccitotossicità cerebrale.

Uno dei primi eventi nel PD è una soppressione della funzione mitocondriale all'interno dei neuroni della substantia nigra, con l'inibizione del complesso I della catena di trasporto degli elettroni che è centrale nel processo. [ 70 , 211 ] L'immunoeccitotossicità sopprime la funzione mitocondriale, in parte innescando alti livelli di produzione di ossido nitrico, che combinandosi con il superossido porta ad un accumulo del potente perossinitrito radicale. Mythri et al . hanno dimostrato che la curcumina impedisce danni perossinitrite ai mitocondri, impedendo così l'inibizione del complesso. [ 175 ] La curcumina è stato anche dimostrato di proteggere dai danni significativamente 6-OHDA alla substantia nigra, un modello PD utilizzato frequentemente negli animali. [ 273] Inoltre, la curcumina inibisce la monoammina ossidasi-B (MAO-B) nelle colture cellulari di astrociti. [ 165 ] Gli inibitori delle MAO-B proteggono contro la neurodegenerazione ossidativa. Rajeswari ha dimostrato la neuroprotezione indotta da curcumina in un altro modello animale PD. [ 195 ] Usando l'MPTP neurotossina, che causa un parkinsonismo ad insorgenza rapida negli esseri umani, ha riscontrato una drastica riduzione della deplezione del glutatione (GSH) e della perossidazione lipidica in e il corpo striato negli animali data la curcumina al momento dell'esposizione MPTP. È stato inoltre osservato un aumento dell'attività degli enzimi antiossidanti, della superossido dismutasi e della catalasi in queste regioni del cervello in risposta al trattamento con curcumina.

La curcumina sembra stimolare anche la riparazione del cervello. Alcuni dei suoi effetti protettivi sull'eccitotossicità possono essere secondari a un aumento del rilascio di neurotrofine come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). [ 255 ] Inoltre, la somministrazione di curcumina a topi adulti ha comportato un aumento significativo del numero di cellule appena generate nel giro dentato dell'ippocampo. [ 124 ] Le ultime osservazioni suggeriscono che la curcumina è in grado di stimolare la neurogenesi nell'ippocampo adulto. Studi utilizzando un modello di TBI mite hanno mostrato che la curcumina drasticamente ridotto il danno ossidativo e livelli normalizzati di fattori di riparazione del cervello (brain derived neurotrophic factor [BDNF] e risposta elemento vincolante cAMP (CREB) che sono stati modificati dal trauma. [ 265] La curcumina era anche protettiva contro il deterioramento cognitivo causato dal TBI. [ 265 ]

In uno studio interessante, i ricercatori hanno usato ratti Sprague-Dawley di sesso maschile di circa 2 anni, che sono stati nutriti con una di quattro diete per 4 settimane, dopo di che metà degli animali è stata esposta a una leggera lesione da percussione fluida. [ 215 ] curcumina più chow o chow animale normale da solo. Gli animali di ciascun gruppo sono stati assegnati per essere esposti a un TBI o no-TBI. Lo studio ha dimostrato che sia i controlli sham che gli animali feriti hanno dimostrato un aumento significativo nella produzione di energia ippocampale quando sono stati somministrati curcumina con il loro chow (rispettivamente il 158 e il 130% nell'ippocampo degli animali sham e TBI). Questi risultati suggeriscono che la curcumina attiva meccanismi che agiscono per conservare i livelli di ATP nell'ippocampo sia nell'ippocampo illeso che nel cervello ferito.

A causa dei loro forti effetti a concentrazioni molto basse e di una facile accessibilità al cervello, la curcumina e molti altri flavonoidi neuroprotettivi hanno molte promesse come agenti per ridurre il rischio di malattie neurodegenerative, inclusa la CTE. A differenza di molti dei farmaci utilizzati per il trattamento di AD, la curcumina ha un record di sicurezza molto impressionante. Dosi orali fino a 8000 mg / die sono state utilizzate in casi umani senza effetti tossici. [ 49 ] Inoltre, la curcumina abbassa i livelli di colesterolo nel siero e nei tessuti e può stimolare il meccanismo di protezione neuronale (elevazione di heat shock protein [HSP]), sopprimere attivazione microgliale, ridurre il rilascio di IL-1β dalla microglia, inibire il vasospasmo indotto da emorragia subaracnoidea, ridurre il danno all'ictus, stimolare la neurogenesi nell'ippocampo e agire come antidepressivo. [227 , 238 , 250 , 268 , 269 ]

A causa dell'assorbimento inefficiente della polvere secca, vengono utilizzate una serie di nuove tecnologie per migliorare l'assorbimento intestinale della curcumina, inclusa la miscelazione con oli specifici, microincapsulazione con fosfolipidi e tecniche di nanoscalazione. La curcumina può anche essere somministrata per via endovenosa. [ 22 ]

ESTRATTI DI TÈ VERDI E BIANCHI E PROTEZIONE DEL CERVELLO

Il tè verde e bianco contiene un numero di composti, chiamati catechine, che hanno effetti benefici significativi sul sistema nervoso centrale. Come la curcumina e molti altri flavonoidi, l'estratto di tè verde è un potente anti-infiammatorio e antiossidante; sopprime la sovra-reattività immunitaria; esso chela i metalli e ha proprietà anticancerogene. [ 156 , 159 ] Il tè bianco è un tè raccolto più giovane e ha un livello più elevato di catechine rispetto al tè verde.

I componenti principali del tè verde sono EGCG, epicatechina gallato (ECG) ed epicatechina (EC). La stragrande maggioranza della ricerca si è concentrata su EGCG ed è stata diretta contro i suoi effetti anticancerogeni e le sue proprietà neuroprotettive. Una delle reazioni patologiche comuni osservate in un certo numero di disturbi neurologici è l'ipossia / ischemia intermittente. Studi recenti suggeriscono che le demenze vascolari si stanno rapidamente diffondendo in prevalenza con le demenze di tipo sporadico e che l'AD ha una considerevole componente vascolare. [ 204 ]

I polifenoli del tè verde (GTP), in particolare l'EGCG, riducono marcatamente la perdita di tessuto ipossico / ischemico nei modelli di ictus ischemico e possono farlo in parte con l'inibizione della caspasi 3. [ 100 , 262 ] L'ipossia severa porta ad una marcata sovraregolazione dell'infiammazione e associati generazione di radicali liberi e lipidi di membrana perossidazione. [ 29 , 267 ] ischemia / ipossia innesca infiammazione nel cervello dalla sovraregolazione di COX-2 metabolismo dell'acido arachidonico in prostaglandina altamente proinfiammatoria PGE2, che aumenta la permeabilità vascolare e vasodilatazione. [ 141 ] Inoltre, l'ischemia / ipossia attiva un numero di geni nel cervello associato all'infiammazione, portando all'attivazione microgliale in una modalità neurodistruttiva. [79 , 206 ] L'ippocampo e la corteccia prefrontale sono particolarmente sensibili agli eventi ipossici e ischemici e questo può portare a deficit cognitivi significativi. [ 79 ] Biacaleina, quercetina, curcumina, luteolina, silimarina, esperidina, resveratrolo e numerosi altri polifenoli può ridurre il danno da ischemia / ipossia mediata regolando un numero di processi di segnalazione cellulare e controllando l'attivazione genica. [ 39 , 76 , 77 , 101 , 143 ]

Burchhardt et al . ha dimostrato l'effetto protettivo dell'estratto di tè verde utilizzando ratti Sprague-Dawley esposti a ipossia intermittente o all'aria normale della stanza. [ 33 ] Gli animali esposti all'ipossia intermittente hanno dimostrato alti livelli di perossidazione lipidica nella loro corteccia cerebrale. Quelli nutriti con GTP hanno mostrato una riduzione del 33% dei livelli di perossidazione lipidica. Il livello di PGE2 nell'area dell'ippocampo CA1 era significativamente elevato negli animali esposti a ipossia intermittente, ma questo è stato drammaticamente attenuato negli animali alimentati con GTP durante l'ipossia intermittente. Altri studi hanno dimostrato che il GTP riduceva significativamente l'attivazione gliale associata a ipossia intermittente. [ 79 ]

ESTRATTI DI TÈ VERDE E ANNUNCIO

Poiché l'AD, come il TBI, è ora considerato una malattia infiammatoria cronica, i ricercatori hanno esaminato l'effetto antinfiammatorio degli estratti di tè verde sulla fisiopatologia dell'AD. Diversi studi hanno dimostrato che l'EGCG può alterare l'elaborazione solubile del precursore della beta-proteina amiloide (sAPP) modulando l'attività della proteina chinasi C. [ 138 , 139 ] Inoltre, l'EGCG può inibire le attività delle citochine proinfiammatorie, probabilmente inibendo le cascate di segnalazione delle cellule infiammatorie mediato dall'attivazione della proteina-1 (AP-1) e del fattore nucleare kappa B (NF-κB). [ 2 , 85 ] L'EGCG riduce anche l'espressione di TNF-α, una citochina che svolge un ruolo significativo in un certo numero di disturbi neurodegenerativi e trauma cerebrale. [ 185 ]

Utilizzando un estratto puro al 94% di EGCG, Rezai-Zedheh et al . ha scoperto che i neuroni di un modello murino di AD (TgAPPsw) esposti all'estratto passavano dalla via metabolica dell'amiloidogenico durante il processo di AβPP all'elaborazione non ayidoidogenica dell'α-secretasi, che riduceva significativamente la produzione di Ap e livelli di protezione cerebrale marcatamente aumentati di sAPP-α. [ 1 , 200 ] I topi trattati mostravano _{placche di} Aβ _1-40,42 e beta-amiloidi diminuite nel loro cervello. Lo studio ha anche dimostrato che gli effetti benefici dell'EGCG sull'elaborazione di APP non erano periferici, ma piuttosto un effetto centrale del SNC. Gli effetti erano entrambi dipendenti dal tempo e dalla dose. L'EGCG ha ridotto sia Aβ _1-40,42 solubile (rispettivamente del 54 e 44%) e Aβ insolubile_1-40,42 (del 47 e del 38%, rispettivamente). Inoltre, è stato osservato un aumento del 40% della scissione di α-secretasi nei neuroni trattati con EGCG ed era inversamente associato ai livelli totali di Ap. A 14 mesi di età, i depositi di Aβ nei topi erano significativamente ridotti (dal 47 al 54% e 35% e 46%, rispettivamente), nelle regioni del cervello ippocampale e corticale. L'EGCG non sopprimeva la β-secretasi, ma piuttosto l'effetto era principalmente secondario alla stimolazione dell'α-secretasi. È interessante notare che hanno scoperto che la gallocatechina e la catechina, da sole o in combinazione, riducono notevolmente la capacità dell'EGCG di inibire l'accumulo di Aβ nel cervello. Hanno concluso che la capacità del solo EGCG purificato di ridurre l'elaborazione patologica di APP era molto maggiore di quella dell'intero estratto di tè verde.

Va sottolineato che il SAPP prodotto da α-secretasi è neuroprotettivo, con effetti sia neurotrofici che sinaptotropici. [ 61 ] Nel caso del neurotrauma, così come della malattia neurodegenerativa spontanea, l'elaborazione dell'APP viene deviata in modo da ridurre la SAPP del cervello protettivo [ 196 ]

Come la curcumina, l'estratto di tè verde e l'EGCG sono potenti agenti chelanti per ferro e rame [ 111 ] Sia le catechine del tè verde che la curcumina si legano e neutralizzano un numero di metalli neurotossici, alcuni fortemente associati sia all'AD che al PD [ 113 , 125 ] In Infatti, EGCG ha una maggiore capacità di legare il ferro rispetto a dexferrioxamina. [ 200 ] Ciò rende EGCG di grande valore nella modulazione dell'accumulo di ferro in eccesso, che si verifica in una serie di disturbi neurologici, come ictus, TBI, AD, PD e ALS. L'accumulo di ferro ridotto innesca la generazione di radicali liberi distruttivi e prodotti perossidanti lipidici. Le catechine del tè verde riducono il danno da perossidazione dei radicali liberi e dei lipidi sia direttamente che indirettamente, legando il ferro libero nei tessuti cerebrali.

Nel PD, vi è un accumulo anormale di ferro nella pars compacta della substantia nella circostante microglia attivata e in associazione con la neuromelanina. [ 114 ] I corpi di Lewy, il segno patologico del PD, sono composti da lipidi ossidati, ferro redox-attivo e aggregato a -synuclein. Il ferro converte anche la α-sinucleina inerte in aggregati tossici. È anche interessante notare che l'MPTP e la PD indotta da 6-OHDA nei roditori e nei primati dipendono dal ferro. [ 139 ] L'EGCG ha dimostrato di prevenire l'induzione MPTP della PD nei modelli animali. L'EGCG ha anche aumentato gli enzimi antiossidanti del cervello - catalasi e superossido dismutasi [ 202] In sostanza, il ferro sembra giocare un ruolo importante nella patogenesi della PD e di altri disturbi neurodegenerativi, e naturalmente i chelanti del ferro, come le catechine del tè e la curcumina, così come molti altri polifenoli possono giocare un ruolo importante nella prevenzione di queste malattie . Sia la curcumina che l'EGCG entrano prontamente nel cervello dal flusso sanguigno [ 22 ].

Altri studi hanno dimostrato che sia il tè verde che l'EGCG possono attenuare la PD indotta da MPTP e sembra che ciò avvenga attraverso la soppressione della neuronossido di nitrico sintetasi (nNOS) all'interno della sostanza nera. [ 52 ] Esiste un legame tra ferro e ossido nitrico neuronale upregulation della sintetasi. [ 114 ] Questi effetti benefici del tè verde e dell'EGCG sono ottenibili bevendo tè e estratti orali. Studi sulla popolazione mostrano che i bevitori di tè verde hanno tassi più bassi di PD [ 112 ] Poiché il tè verde e bianco può essere consumato più volte al giorno per tutta la vita, offrono un modo eccellente per ridurre la neurodegenerazione a lungo termine.

I vari componenti del tè verde variano nella loro capacità protettiva contro bersagli specifici. Guo et al . ha definito la capacità dei vari componenti di proteggere questi obiettivi specifici. [ 82 ] Hanno testato EGCG, ECG ed EC e hanno confrontato la loro efficacia. La massima protezione complessiva in termini di stabilità del composto e della sua forza era nell'ordine di EGCG> ECG> CE.

OMEGA-3 ACIDI GRASSI E PROTEZIONE DEL CNS

Un numero considerevole di studi ha dimostrato che gli acidi grassi omega-3 (oli N-3 secondo la nuova nomenclatura) possiedono un certo numero di proprietà neuroprotettive [ 64 , 122 , 124 ]. Vi è una forte evidenza che l'acido docosaesaenoico (DHA) è il la maggior parte dei componenti neuroprotettivi degli oli N-3 e costituisce l'acido grasso più abbondante nelle membrane neurali, in particolare le sinapsi. Inoltre, alcuni studi sulla popolazione mostrano almeno alcuni effetti positivi aderendo alla dieta mediterranea ad alto contenuto di oli omega-3, in termini di riduzione del rischio di AD, perdita di memoria correlata all'età e altre difficoltà cognitive. [ 67 ]

Di particolare interesse è l'impatto degli oli DHA sulla funzione cognitiva. Livelli più bassi di DHA sono stati trovati nel cervello dei pazienti con AD e in quelli con minor grado di compromissione cognitiva. [ 57] In un futuro studio di Framingham Heart, 899 uomini e donne di età media di 76 anni e privi di demenza al basale sono stati seguiti per una media di 9,1 anni e valutati per lo sviluppo della demenza. [ 210 ] Il contenuto di plasma fosfotidilcolina-DHA (PC-DHA) è stato misurato e si è riscontrato che i soggetti nel quarto superiore dei livelli di PC-DHA avevano un 47 % di riduzione del rischio di sviluppare l'AD. In uno studio su 815 soggetti non deboli (di età compresa tra 65 e 94 anni) seguiti per 2,3 anni, Morris et al. ha scoperto che coloro che consumavano pesce almeno una volta alla settimana avevano un rischio inferiore del 60% di sviluppare l'AD [ 173 ]. È interessante notare che la riduzione del rischio era correlata all'assunzione totale di N-3 e all'assunzione di DHA ma non all'assunzione di acido eicosapentaenoico (EPA) .

La supplementazione di DHA è anche supportata da una serie di studi sui modelli animali AD e nella coltura cellulare. Ad esempio, Menard et al . ha dimostrato che il trattamento delle fettine cerebrali con DHA (ma non EPA) ha un'eccitotossicità marcatamente ridotta innescata da recettori del glutammato tipo AMPA nella regione CA1 dell'ippocampo. [ 166 ] Le ricerche più recenti suggeriscono che il traffico anormale di recettori AMPA permeabili al calcio è fortemente legato [ 9 , 226 ] Anche di importanza critica è la scoperta che la carenza di acidi grassi omega-3 nei ratti aumenta il rilascio di citochine proinfiammatorie IL-6 e TNF-α e aumenta la proteina C-reattiva. [ 151] In questo studio hanno anche trovato un metabolismo della serotonina significativamente maggiore nella corteccia frontale, nell'ipotalamo e nello striato ventrale, che, in presenza di infiammazione cerebrale, sposta il metabolismo del triptofano verso la generazione di QUIN. QUIN, un'eccitotossina, è un potente induttore della iperfosforilazione del tau, un processo critico nella NFT. [ 193 ]

Le carenze di DHA aumentano l'elaborazione anomala di APP, portando a depositi di amiloide nel cervello. Viceversa, la supplementazione con DHA aumenta la secrezione di SAPP, che inibisce l'apoptosi e protegge la sinapsi, come discusso sopra. [ 63 ] Il DHA somministrato prima della lesione riduce anche il danno assonale nei ratti sottoposti a TBI. [ 167 ] Ciò avrebbe applicazioni nella prevenzione CTE e possibilmente migliorando la sindrome postconcussionale. La somministrazione dietetica di DHA protegge e riduce la compromissione nell'apprendimento risultante dall'infusione di Aβ _1-40 in un modello di ratto AD [ 85 ] Oksman et al.. hanno dimostrato una significativa riduzione dei livelli di Aβ e della microglia attivata nell'ippocampo del modello di topo transgenico APPswe / PS1dE9 di AD quando il DHA è stato somministrato per 3-4 mesi. [ 177 ] Allo stesso modo, DHA ha anche dimostrato di sopprimere l'attivazione microgliale in ischemia lesioni e aumentare i livelli del fattore antiapoptotico Bcl-2. [ 131 ]

Un recente studio di Quinn et al . non è riuscito a trovare un beneficio dalla supplementazione di DHA nell'AD lieve e moderata, o almeno così è stato riportato sulla stampa laica. Questo è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 51 centri, in cui a 295 partecipanti sono stati somministrati 2 g / die di DHA ( N = 171) o un placebo ( N = 124). [ 192 ] I partecipanti allo studio sono stati seguiti per 18 mesi. Le misure di outcome includevano due scale di valutazione standardizzate e misure di risonanza magnetica progressiva atrofia. Non c'era alcuna differenza statistica nel tasso di declino della misura cognitiva o funzionale con la supplementazione di DHA versus placebo.

Uno dei principali difetti in questo studio era l'uso di DHA come si testerebbe un farmaco, cioè usato da solo. In condizioni di intensa specie reattiva di ossigeno / azoto reattivo (ROS / RNS) e perossidazione lipidica, come visto nell'AD, ci si aspetterebbe un grado severo di deplezione e deossidazione del DHA preesistente. In condizioni meno gravi, il DHA, quando ossidato, viene convertito in diversi potenti metaboliti antiossidanti / antinfiammatori, come la neuroprotezione D1. [ 18 , 149 ] Tuttavia, questo sistema può essere sopraffatto senza la presenza di livelli elevati di altri componenti del rete antiossidante. È anche noto che l'inserimento della membrana neurale del DHA è un processo molto lento, che richiede molti mesi o forse anche anni per essere realizzato. [ 239] Poiché i livelli di DHA sono gravemente depressi nelle membrane sinaptiche dei pazienti con AD, potrebbe essere necessario molto più tempo per raggiungere livelli adeguati di riparazione funzionale sinaptica rispetto a quelli consentiti in questo studio. Un'altra possibilità è che potrebbero esserci anomalie nell'incorporazione del DHA nelle membrane sinaptiche in AD. Ci sono anche problemi nell'analisi degli studi multicentrici che potrebbero spiegare il loro fallimento nel trovare un beneficio. L'uso di una miscela di antiossidanti e di un periodo di tempo più lungo può produrre risultati diversi da quelli osservati in questo studio.

RESVERATROL E Aβ CLEARANCE NEI MODELLI AD

Oltre alla curcumina, la quercetina e il DHA, un altro polifenolo - resveratrolo - è associato alla clearance dell'Aβ dal cervello AD e dai neuroni dei sistemi del modello AD. L'interesse per questo composto si basava sulle osservazioni che il consumo moderato di vino riduceva significativamente il rischio di AD [ 146 , 148 , 237 ] Marambaud et al . ha utilizzato diverse linee cellulari di cellule AD (cellule HEK293 trapiantate con cellule umane APP695 e N2a trasfettate con cDNA mutanti umani APP695 svedesi) e ha misurato l'effetto di tre potenti polifenoli da uva - quercetina, catechine e resveratrolo - sull'elaborazione dell'AβPP. [ 152 ] i risultati hanno mostrato che il resveratrolo, ma non la quercetina o le catechine, riducono marcatamente l'Aβ secreto totale (incluso Aβ_1-40 e Aβ _1- ). Il trattamento con resveratrolo ha anche ridotto i livelli totali di Aβ intracellulare. È interessante notare che l'effetto non è stato immediato, ma è apparso dopo 24 ore di incubazione e gradualmente aumentato dopo 48-72 ore di incubazione. Il meccanismo d'azione non era attraverso l'inibizione dell'elaborazione di APP, cioè l'abbassamento della produzione di Aβ, ma piuttosto attraverso la modulazione selettiva della degradazione del proteosoma dell'Aβ patologico. È interessante notare che l'attività proteosomiale è notevolmente ridotta nei cervelli AD. [ 115 , 147 ] L'aβ stessa può inibire l'attività proteosomale. [ 81 ] Infine, il resveratrolo ha ridotto la perossidazione lipidica indotta da 6-OHDA, la proteina carbonile e la produzione di prostaglandine infiammatorie in un modello di ratto di PD. [ 117] Il resveratrolo ha anche uno status di antiossidante sovraregolato (glutatione reduttasi, glutatione perossidasi, catalasi e superossido dismutasi) nel cervello degli animali.

SOPPRESSIONE DI ATTIVAZIONE MICROGLIA DA PARTE DI NUTRACEUTICI

L'elemento centrale del processo immunoeccitotossico è l'attivazione della microglia. Quando attivati ​​patologicamente, la microglia secernono grandi quantità di citochine proinfiammatorie, interferoni, chemochine e tre eccitotossine - glutammato, aspartato e QUIN. [ 27 ] Vi sono forti prove che la neurodegenerazione cronica può verificarsi quando la microglia attivata o innescata non può subire una normale commutazione al fenotipo quiescente (ramificato), che normalmente si verifica dopo l'attivazione patologica. Il passaggio della microglia è controllato da un numero di molecole come i fractalkine e il CD200. [ 180 , 231] Le anormalità in queste molecole di commutazione sono state osservate nei disturbi neurodegenerativi. Mentre alcuni degli antibiotici tetracicline, come la minociclina e la doxiciclina, possono sopprimere l'attivazione della microglia, possono avere effetti collaterali significativi con l'uso a lungo termine. [ 98 , 106 ]

Molti nutraceutici possono alterare gli stati di attivazione della microglia e ridurre il rilascio di molecole neurotossiche. Ad esempio, la curcumina può ridurre l'attivazione microgliale neurodestruttiva, ridurre la produzione di ROS / RNS e prodotti perossidazione lipidica e prevenire aumenti innescati da infiammazione nel glutammato cerebrale. [ 67 , 102 ] La curcumina può anche inibire il rilascio di citochine infiammatorie dalla microglia, un importante processo nella patologia neurodegenerativa. [ 110 ] È importante sottolineare che la curcumina può influenzare il passaggio della microglia da un fenotipo neurodestruttivo a un fenotipo neuroprotettivo. Lin et al . ha trovato la soppressione generale dell'attivazione microgliale da parte della curcumina in un modello murino AD, eccetto quelli vicino alla placca [ 143] Questi risultati suggeriscono la fagocitosi stimolata dalla curcumina da parte della microglia, che potrebbe aiutare nella clearance della placca. Coerentemente con questo, Zhang et al . hanno dimostrato che i macrofagi dei pazienti con AD hanno dimostrato una fagocitosi difettosa in presenza di Aβ e che questo difetto era significativamente migliorato dal trattamento con la curcumina. [ 270 ]

L'EGCG della catetina di tè verde inibisce potentemente l'attivazione microgliale indotta dal lipopolisaccaride (LPS), riduce il TNF-α e diminuisce l'iNOS, ognuno dei quali gioca un ruolo critico nell'immunoeccitotossicità. [ 27 ] Nel fare ciò, l'EGCG protegge i neuroni dopaminergici dall'infortunio Modelli animali PD. [ 140 ]

Un certo numero di composti sopprimono la produzione e il rilascio di ossido nitrico mediante microglia attivata, tra cui naringenina, silimarina, chirsina, apigenina, estratto di mirtillo, butirrato e baicaleina. [ 101, 124 , 198 , 251 , 258 ] In generale, la dose necessaria per raggiungere questi effetti benefici rientrano negli obiettivi dietetici raggiungibili o utilizzando estratti commerciali disponibili. Silimarina ha dimostrato di sopprimere l'attivazione della microglia a basse concentrazioni. [ 100 ] Di notevole interesse è la scoperta che luteolina, un flavonoide trovato in alti livelli di sedano e prezzemolo, favorisce la conversione della microglia attivata allo stato di riposo (ramificate). [ 61] Questo è importante se si considera che i difetti di commutazione microgliali possono essere alla base della patologia di un certo numero di disturbi neurodegenerativi. La luteolina inibisce anche la produzione di IL-6 nella microglia attivata da LPS e riduce significativamente l'attivazione microgliale, la morte neuronale e l'infiammazione in un modello murino di infiammazione ippocampale e modello di PD [ 46 , 104 , 105 ].

Usando topi anziani stressati con l'attivatore immunitario LPS, Jang et al . gli animali a cui era stata somministrata la luteolina avevano una maggiore memoria di lavoro spaziale mentre gli animali di controllo mostravano deficit nella loro memoria di lavoro [ 104 ]. L'effetto benefico era attribuito alla soppressione microgliale e alla concomitante soppressione dell'infiammazione ippocampale. Sia l'apigenina che la luteolina sopprimono, dose-dipendente, l'attivazione microgliale indotta da interferone-γ (IFN-γ) - un meccanismo patologico comunemente visto nella neurodegenerazione, specialmente con l'esposizione ai pesticidi. [ 199 ] A differenza di molti altri flavonoidi, questi effetti non erano correlati alla soppressione di NF-KB, ma piuttosto di soppressione AP-1, JNK e STAT1, che sono anche coinvolti nell'attivazione microgliale della neurodegenerazione. [ 105, 198 ] Il butirrato acidi grassi a catena corta anche sopprime selettivamente attivazione INF-γ della microglia. [ 186 ] Allo stesso modo, l'acido ferulico riduce attivazione IFN-γ della microglia in un modello murino di Ap dell'ippocampo stimolazione della microglia. [ 172 ] IFN-γ si pensa che sia coinvolto nell'innesco microgliale associato all'invecchiamento. [ 139 ]

La Wogonin, un componente della pianta della Scutellaria baicalensis Georgi, ha inibito potentemente la migrazione microgliale verso i monociti chemocitici chemoattrattanti proteina-1 nelle concentrazioni nanomolari, che erano insufficienti a sopprimere significativamente la produzione di citochine o chemochine. [ 189 ] Questo risultato è di importanza clinica significativa come monociti (macrofagi) migrazione nel sistema nervoso centrale è pensato per essere una delle principali fonti di fenotipo microgliale distruttivo durante la neurodegenerazione. La N- acetil- l -cisteina ha avuto un effetto simile [ 182 ] Biacaleina, anch'essa proveniente da S. baicalensis Georgi, ha inibito la generazione di NO microgliale da parte di iNOS. [ 45 ]

Amentoflavone, un componente del Ginkgo biloba , non solo inibisce l'attivazione della microglia, ma sopprime anche l'attivazione della caspasi 3, l'eccitotossicità e l'attivazione microgliale di iNOS e ciclossigenasi-2 (COX-2), entrambi mediatori dell'infiammazione. [ 213 ] L'estratto di mirtillo sopprime l'attivazione microgliale e l'attivazione associata di COX-2 e iNOS. [ 132 ]

RESTAURO ENERGETICO MITOCONDRIALE

Vi sono prove convincenti che uno dei primi cambiamenti in un certo numero di malattie neurodegenerative è una progressiva attenuazione della funzione mitocondriale. [ 69 ] Ciò non è visto solo nel cervello ma anche nei tessuti periferici. L'eziologia della disfunzione mitocondriale è attualmente sconosciuta anche se, come nel caso della PD, l'esposizione a tossine mitocondriali note, come MPTP e rotenone, appare plausibile. Le anormalità nella fissione mitocondriale e nella fusione sono osservate nel corso di queste malattie [ 42 ] L'immunoeccitotocita 'è associata sia alla disfunzione mitocondriale secondaria al danno dei radicali liberi sia all'interferenza con la migrazione mitocondriale lungo dendriti e assoni.

Oltre alla generazione diretta di radicali liberi associati alla disfunzione mitocondriale, vi è un drammatico aumento della sensibilità alle eccitotossine. Pertanto, anche i livelli fisiologici di glutammato extraneuronale possono diventare neurotossici in condizioni di bassa energia [ 19] Molti studi precedenti hanno respinto l'eccitotossicità come meccanismo principale basato sull'assenza di aumenti estremi nei livelli di glutammato extracellulare. Tuttavia, bisogna tenere presente che i recettori del glutammato possono modificare la sensibilità in una serie di condizioni, come la produzione di energia compromessa, in modo che l'eccitotossicità possa verificarsi a concentrazioni molto più basse di glutammato e altre eccitotossine. Coerentemente con questa interpretazione, numerosi studi hanno dimostrato che la stimolazione della funzione mitocondriale riduce la sensibilità cerebrale all'eccitotossicità, non solo riducendo la produzione di radicali liberi e la perossidazione lipidica, ma anche migliorando la regolazione mitocondriale dei livelli di calcio citoplasmatici.

Esistono diversi modi per stimolare la funzione mitocondriale. Molto è stato appreso utilizzando coenzimi metabolici / vitamina metabolici e substrati energetici nel trattamento dei disturbi mitocondriali. In studi su animali e alcuni studi sull'uomo, ascorbato, vitamina K, tiamina, riboflavina-5 fosfato, piridossale-5 fosfato, magnesio, acetil l -carnitina, acido R -a-lipoico, niacinamide (nicotinamide), curcumina, piruvato e quercetina hanno migliorata funzione mitocondriale e ridotta eccitotossicità [ 243 , 244 ]

La nicotinamide, in particolare, è una delle principali fonti di nicotinammide adenina dinucleotide (NAD), e le elevazioni nel NAD sono state attribuite alla sua capacità di proteggere il cervello contro ischemia, trauma ed eccitotossicità. [ 144 ] La nicotinammide svolge un ruolo importante nella glicolisi e fosforilazione ossidativa mediante conversione di gliceraldeides-3-fosfato in piruvato, che è il punto di ingresso nel ciclo di Krebs. Usando un modello di lesione cerebrale cerebrale in ratti Sprague-Dawley, Hoane et al . testato 50 mg / kg di nicotinammide somministrati per via intraperitoneale a 15 minuti, 4 ore o 8 ore, seguiti da cinque ripetitori a 50 mg / kg ogni 24 ore dopo l'impatto e riscontrato che il trattamento riduceva significativamente i disturbi comportamentali e ha portato a un rapido miglioramento e recupero funzionale [ 93] In particolare, Hoane et al . ha dimostrato che gli effetti benefici sui compiti sensomotori si sono verificati anche se il trattamento è iniziato fino a 4 o 8 ore dopo la lesione. Al contrario, i miglioramenti nella memoria di lavoro e nelle attività di memoria di riferimento sono stati osservati solo se il trattamento è iniziato a 15 minuti e 4 ore dopo la lesione. L'analisi delle lesioni ha dimostrato che il trattamento con nicotinamide a 15 minuti e 4 ore ha prevenuto drammaticamente la perdita di tessuto cerebrale. La protezione, tuttavia, non è stata osservata nei trattamenti iniziati 8 ore dopo l'infortunio.

È noto che una grave lesione cerebrale è associata ad un drammatico e rapido aumento dell'attività della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP), che porta a grave deplezione del NAD neuronale. [ 33 ] La nicotinamide ripristina i livelli di energia neuronale elevando il NAD [ 39 ] Gli studi sugli animali dimostrano che l'integrazione di nicotinamide riduce la morte neuronale e l'edema cerebrale e attenua la disgregazione del BBB nel TBI. [ 90 , 91 ] Importante è anche la scoperta che la nicotinamide riduce la proliferazione gliale nelle lesioni cerebrali. [ 94 - 96 ]

È noto che il danno assonale precede la perdita neuronale nella maggior parte delle malattie neurodegenerative, come l'AD e le neuropatie periferiche. [ 219 , 249 ] Un recente studio di Wang et al . ha scoperto che nella topi degenerazione di Wallerian i topi rallentano notevolmente i livelli di NAD e che la nicotinamide può ritardare l'inizio della degenerazione assonale associata alla deplezione del NAD. [ 249 ] È interessante notare che la protezione non era correlata agli effetti della nicotinamide su SIRT1, ma piuttosto all'energia generazione. Ciò è stato confermato dalla constatazione che il piruvato proteggeva anche gli assoni dalla degenerazione [ 249 ].

La questione del contributo di SIRT1 alla neuroprotezione è complessa, dato che la stimolazione SIRT1 mediante resveratrolo e l'inibizione SIRT1 da parte della nicotinamide proteggono il cervello dal danno ischemico in un modello di ictus. Liu et al . esaminò questa domanda e scoprì che con l'eccitotossicità indotta da ischemia, l'attività della deacetilasi SIRT1 diminuiva significativamente e i livelli di PARP aumentavano allo stesso tempo in risposta al danno del DNA da parte dei radicali liberi. [ 144 ] Sia SIRT1 che PARP richiedono grandi quantità di energia e quindi consumano neuronali NAD, portando così alla morte neuronale. La supplementazione di nicotinamide non ha modificato i livelli di proteina SIRT1, ma ha protetto i neuroni dall'esaurimento di energia indotta dall'eccitotossicità riducendo l'attività di deacetilasi SIRT1 e il mantenimento di NAD ⁺livelli. Il resveratrolo SIRT1 attivatore a bassa concentrazione (25 mM) neuroni protette da eccitotossici glutammato NAD ⁺ esaurimento e morte, mentre ad alte concentrazioni, resveratrolo o aveva alcun effetto o acuito morte neuronale eccitotossica. [ 144 ] nicotinammide anche proteggere contro MPTP- danno striatale indotto ai neuroni dopaminergici nei modelli murini di PD [ 6 ].

Interessante è anche la scoperta che il danno cerebrale nei casi di carenza di tiamina e di encefalopatia di Wernicke può essere secondario all'attivazione microgliale indotta da interruzione di energia [ 236 , 248 ] Le carenze energetiche possono aumentare significativamente l'eccitotossicità e questo può comportare l'attivazione microgliale.

La supplementazione di riboflavina inibisce l'attivazione degli astrociti, riduce l'edema cerebrale e migliora gli esiti comportamentali nei modelli TBI. [ 95 ] La riboflavina può anche inibire il rilascio di glutammato dai terminali del nervo corticale, riducendo così l'eccitotossicità. [ 252 ] Numerosi studi interessanti hanno dimostrato la presenza di B fibre -Vitamina tipo in aree selezionate del cervello di scimmia, compresi quelli per la tiamina, riboflavina, acido folico, e piridossal [. 159 - 162 ] Inoltre, i corpi immunoreattiva neuronali vitamina C sono stati trovati nei nuclei ipotalamici e anterior commissura, suggerendo una funzione unica per queste vitamine nel cervello dei mammiferi [ 159 ].

MAGNESIO E NEUROPROTEZIONE

Il magnesio è uno degli ioni più abbondanti nel cervello e svolge un ruolo importante in una pletora di funzioni del tessuto nervoso biochimico e fisiologico. Sia negli uomini che negli animali, i bassi livelli di magnesio da soli possono scatenare l'infiammazione in un certo numero di tessuti, incluso il cervello, oltre a soglie più basse. Sperimentalmente, durante la progressione della carenza di magnesio in un modello di roditore, c'è un significativo aumento delle citochine infiammatorie, come IL-1β, IL-6 e TNF-a, così come la sostanza P, entro 5 giorni. Quest'ultimo è noto per stimolare il rilascio delle citochine proinfiammatorie. [ 253 ] Un certo numero di studi sull'uomo hanno anche mostrato aumenti nell'infiammazione con ipomagnesiemia come misurata dalla proteina C-reattiva. [ 3 , 181 ]

Il TBI è associato a una rapida e prolungata caduta dei livelli di magnesio nel sangue e nel cervello. La prognosi è significativamente peggiore nei pazienti in cui i livelli di magnesio diminuiscono, anche se sono corretti entro 24 ore dalla lesione. [ 220 ] In una serie di studi sugli animali, Vink et al . misurato la dinamica di questo effetto e il suo impatto sulla neurodegenerazione e sulla funzione neurologica. Nel caso di lesioni cerebrali focali e diffuse, vi è un calo nelle concentrazioni di magnesio tissutale libero e totale. [ 241 ] In un modello di danno assonale diffuso, Heath e Vink hanno osservato un declino altamente significativo e prolungato nel magnesio senza intracellulare 4 giorni dopo il trauma con il pieno recupero entro il giorno 6. [ 86] Tutti gli animali hanno mostrato un significativo deficit neurologico. In uno studio simile condotto su ratti, si è verificato un calo del 60% dei livelli di magnesio pre-guano che è durato 5 giorni e si è ripreso entro il giorno 8. [ 242 ]

Cernak et al . ha esaminato il plasma magnesio, calcio e stato ossidativo in 31 maschi con trauma cranico e ha riscontrato un calo significativo dei livelli plasmatici di magnesio in pazienti con lesioni cerebrali da lievi a gravi. [ 37 ] È interessante notare che i livelli di magnesio sono rimasti bassi più a lungo nei pazienti con cervello da lieve a moderato lesioni. Lo stress ossidativo è correlato alla carenza di magnesio ed è particolarmente elevato nel cervello invecchiato. [ 196 ] Il basso tenore di magnesio è anche associato a un significativo calo del glutatione cellulare e ad un drammatico aumento nella generazione di radicali liberi. [ 44 , 163 ]

Due modelli di declino dei livelli di magnesio si verificano in modelli animali in cui gli animali hanno una lesione cerebrale diffusa da sola o in combinazione con ematoma subdurale. [ 87 ] Quest'ultimo ha dimostrato un immediato calo del magnesio cerebrale seguito da recupero a livelli di pre-insulina e poi secondo declino. Questo declino secondario si è verificato nonostante la somministrazione di un bolo di magnesio 30 minuti dopo l'infortunio.

Diversi studi hanno dimostrato una significativa neuroprotezione da infusioni di solfato di magnesio in seguito a TBI in animali da esperimento. Browne et al . Usando la lesione cerebrale percussiva parasagittica, nei giovani ratti si è scoperto che dare un bolo di solfato di magnesio riduceva significativamente la perdita progressiva di tessuto nell'ippocampo, dimostrando una protezione a lungo termine a seguito di un infortunio. [ 31 ] I miglioramenti nella funzione neurologica non sono limitati solo a sensori o motori la funzione, ma coinvolge anche il comportamento e la cognizione. [ 89 , 92 ] Barbre e Hoane hanno scoperto che le infusioni di riboflavina e magnesio miglioravano il recupero funzionale in misura maggiore rispetto a una delle due sole lesioni da contusione corticale frontale nei ratti. [ 13 ] Ghabrielet al . ha dimostrato che la sostituzione del magnesio riduce l'edema cerebrale a seguito di un TBI diffuso nei ratti maschi Sprague-Dawley. [ 76 ]

Le infusioni di magnesio riducono significativamente anche la depressione posttraumatica e l'ansia a seguito di una TBI diffusa negli animali. [ 71 ] L'incidenza della depressione è stata del 61% negli animali dopo la lesione, che è simile a quella osservata clinicamente. Gli animali che hanno ricevuto il bolo di magnesio 30 min dopo la lesione hanno dimostrato un'incidenza di depressione del 30%, che si è mantenuta per tutto il periodo di osservazione di 6 settimane.

Una delle funzioni vitali per il magnesio del CNS è la modulazione del recettore del glutammato NMDA. Bassi livelli di magnesio aumentano significativamente la sensibilità eccitotossica e possono essere uno dei meccanismi con cui la deplezione del magnesio precipita convulsioni in individui altrimenti sani. [ 216 ] Inoltre, la carenza di magnesio è stata dimostrata in disordini neurodegenerativi, come AD, dove era correlato con cognitivo punteggi. I pazienti con i livelli di magnesio più bassi avevano i punteggi più bassi della scala di deterioramento globale e le valutazioni di demenza clinica. [ 52 ] Una revisione degli studi ha rilevato che il magnesio può essere utile per migliorare la funzione cognitiva e altri sintomi nei pazienti con AD. [ 179 ]

Valutazioni recenti della popolazione rivelano una carenza di magnesio nella maggior parte della popolazione. Mentre il magnesio plasmatico totale rimane piuttosto stabile negli individui sani per tutta la vita, i depositi totali di corpo e intracellulari tendono a diminuire con l'età. [ 12 ] Ci sono una moltitudine di ragioni per questa perdita, incluso scarso assorbimento dall'intestino, riduzione dell'uptake e mobilizzazione dell'osso, ridotta adattabilità allo stress, progressiva resistenza all'insulina e aumento della perdita urinaria. Pertanto, la carenza di magnesio si trova comunemente in stress cronici, malattie, diabete, malattie autoimmuni, infezioni acute e croniche e diete povere. Inoltre, è noto che un certo numero di farmaci comunemente usati nei pazienti neurologici esaurisce il magnesio, inclusi steroidi, diuretici e farmaci cardiaci [ 97 ].

Ironia della sorte, pochi neurochirurghi aggiungono magnesio ai liquidi endovenosi del loro paziente, anche se regolarmente aggiungono il potassio. Oltre 45 milioni di americani soffrono di sindrome metabolica e un numero maggiore di insulino-resistenza, entrambi associati a carenza di magnesio. [ 170 ] Inoltre, molti pazienti neurochirurgici sono anziani o giovani atleti e sono soggetti a questa carenza. Con abbondanti prove del ruolo vitale del magnesio in una moltitudine di reazioni metaboliche, funzione sinaptica, protezione antiossidante, effetti anti-infiammatori e protezione contro l'eccitotossicità, non ha molto senso ignorare questo minerale nei trattamenti neurochirurgici.

Misurare la sufficienza del magnesio è difficile dal momento che il 99% è intracellulare e solo l'1% risiede nel plasma. Inoltre, gli studi dimostrano che una persona può avere livelli normali di magnesio plasmatico ma una grave deplezione nei tessuti. [ 53 ] Le migliori misure cliniche per il magnesio sono prese dai globuli rossi. Dovrebbe anche essere apprezzato il fatto che il magnesio penetri lentamente nel cervello e che la supplementazione per via orale richieda mesi per il ripopolamento all'interno delle strutture cerebrali profonde. [ 209 ] Le infusioni endovenose possono entrare nella corteccia e negli organi circumventricolari del cervello entro poche ore ma può impiegare molto più tempo strutture cerebrali più profonde.

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CONCLUSIONE

In questa recensione, ho presentato le prove a supporto di un profondo effetto di neutraceuticals selezionati su un numero di condizioni patologiche pertinenti a disturbi neurologici umani, tra cui AD, PD, ictus, traumi cranici, sindrome da stress post-traumatico, ischemia / ipossia ed edema cerebrale .

In un precedente articolo, abbiamo dimostrato che prove crescenti suggeriscono fortemente che un meccanismo centrale in molti di questi disturbi è un processo chiamato immunoeccitotossicità. Essenziale per questo processo è l'attivazione microgliale intensa e prolungata. Poiché è stato dimostrato che un certo numero di prodotti naturali influisce sui meccanismi di segnalazione cellulare, che influiscono anche sull'immunoeccitotossicità, suggeriamo che più ricerca sarà indirizzata verso il loro uso clinico. La maggior parte ha mostrato un alto grado di sicurezza, anche se usata in dosi piuttosto elevate, oltre a una notevole efficacia a concentrazioni molto basse, che può essere facilmente raggiunta con l'assunzione orale di integratori esistenti. Con i nuovi metodi di consegna e incapsulamento, la biodisponibilità può essere ulteriormente aumentata, rendendo questi estratti più clinicamente rilevanti.

Va notato che i prodotti naturali agiscono in modo additivo e sinergico nei loro effetti positivi sui processi fisiopatologici e quindi funzionano meglio quando si segue una dieta sana. Mentre gli studi su animali e in vitro sostengono con forza l'uso di nutraceutici nella promozione della riparazione del SNC da una varietà di insulti, sono necessari studi a lungo termine per condurre allo sviluppo di terapie più efficienti e specifiche.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3307240/?fbclid=IwAR2NBItT2pzTxQhomvUtbaHAqXg9F65PJ5SIDxCpkmyAMN7fDwQROj-4GEw